Convencionou-se chamar de hipopituitarismo congênito (HC) a deficiência de um ou mais hormônios hipofisários. O HC pode se apresentar na forma de insuficiência isolada do hormônio de crescimento (DIGH) ou combinada com a deficiência de outros hormônios hipofisários - deficiência hipotálamo-hipofisária múltipla (DHHM) e apresenta uma prevalência de um a cada 3.500 a 10.000 nascimentos. O diagnóstico precoce apresenta impacto no tratamento clínico inicial e, posteriormente, no aconselhamento genético. A maioria dos estudos realizados até o momento, que identificou uma etiologia genética para a deficiência hormonal, utilizou a técnica de Sanger. Mais recentemente, o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) vem sendo utilizado como uma forma de investigação genética mais rápida e a um custo menor, permitindo estender esse processo de sequenciamento a milhares de reações de forma simultânea e automatizada. Os objetivos deste estudo foram: 1) desenvolver um painel customizado de sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) para investigação da etiologia genética da deficiência do hormônio de crescimento congênito e 2) correlacionar os achados moleculares encontrados com o fenótipo. Para este estudo, foram selecionados: 117 pacientes acompanhados no serviço de endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), Serviço de Endocrinologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (HSPE-IAMSPE), Hospital de Transplantes Euryclides de Jesus Zerbini de São Paulo e Hospital de Niños Santísima Trinidad em Cordoba, Argentina. Métodos: os pacientes foram sequenciados por SPLE, utilizando um painel contendo 26 genes associados ao hipopituitarismo. Como resultados foram encontradas quatro novas variantes patogênicas nos genes OTX2 c.295C > T, GLI2 c.1681G > T, GHRHR c.820_821insC:p.Asp274Alafs*113 e PROP1 c.109+1G > A e variantes previamente classificadas como patogênicas pelos critérios da ACMG / AMP nos genes GHRHR c.57+1G > A e PROP1 c.301_302delAG em cinco pacientes. Os resultados indicaram que um painel projetado sob medida é um método útil para rastrear, simultaneamente, variantes de relevância biológica e clínica para a deficiência congênita de hormônio de crescimento (GH). Um diagnóstico genético foi possível em cinco de 117 (4%) pacientes desta coorte. Foram identificadas quatro novas variantes patogênicas nos genes GHRHR, GLI2, OTX2 e PROP1, expandindo o espectro de variantes associadas ao hipopituitarismo congênito

Congenital hypopituitarism can be present as isolated growth hormone deficiency (IGHD) or combined with the impaired production of other pituitary hormones (CPHD) and has an incidence of 1: 3,500 to 10,000 births. Genetic diagnosis has an impact on management and genetic counseling. Most studies to identify the genetic etiology of the hormonal deficiency used Sanger sequencing. Massive-parallel sequencing has been used as a method of faster genetic investigation with reduced costs, allowing extending this sequencing process to thousands of reactions in a simultaneous and automated manner. The objectives of our study are: 1) developing a customized panel for massively-parallel sequencing (MPS) to investigate the genetic etiology of congenital hypopituitarism, and 2) correlate the molecular findings with the phenotype. In this study, 117 subjects were studied from the endocrinology units of Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (HSPE-IAMSPE), Hospital de Transplantes Euryclides de Jesus Zerbini de São Paulo and Hospital de Niños Santísima Trinidad de Cordoba, Argentina. Methods: patients were screened by a target panel containing 26 genes associated to hypopituitarism. As result, four novel pathogenic variants were found in OTX2 c.295C > T, GLI2 c.1681G > T, GHRHR c.820_821insC and PROP1 c.109+1G > A and the previously reported variants in PROP1 c.301_302delAG and GHRHR c.57+1G > A in five patients. In conclusion, our results indicate that a custom designed panel is an efficient method to screen simultaneously variants of biological and clinical relevance for congenital GH deficiency. A genetic diagnosis was possible in 5 out of 117 (4%) patients of our cohort expanding the spectrum of variants associated with congenital hypopituitarism