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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.10.2016.tde-09122015-114330
Documento
Autor
Nome completo
Natassja Foizer Moraes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2015
Orientador
Banca examinadora
Giorgi, Renata (Presidente)
Freitas, Vanessa Morais
Pinto, Frederico Azevedo da Costa
Título em português
O C-terminal da proteína S100A9 murina modula os eventos envolvidos na angiogênese e na progressão tumoral em modelos in vitro
Palavras-chave em português
Angiogênese
Inibição
pS100A9m
S100A9
Tumorigênese
Resumo em português
As proteínas S100A8/A9 são expressas em diferentes tipos celulares e quando sozinhas ou complexadas e em baixas concentrações, promoveram proliferação, migração celular e formação de estruturas capilares. Por outro lado, quando em altas concentrações, esse complexo inibe o crescimento de diversos tipos de células tumorais murinas e humanas. Ainda, tanto a proteína S100A9 humana, quanto um peptídeo sintético idêntico a porção C-terminal da proteína S100A9 murina (pS100A9m) possuem efeitos antinociceptivo e imunorregulatório. Apesar dessas evidencias, até o momento não foi investigado o efeito do pS100A9m sobre a angiogênese e a tumorigênese. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar, in vitro, o efeito do pS100A9m sobre os eventos fundamentais envolvidos com a angiogênese e o desenvolvimento tumoral. Para tanto, a fim de avaliar o efeito do pS100A9m sobre a angiogênese foi utilizada a linhagem de células endoteliais tímicas murinas (tEnd.1) nos ensaios de proliferação, migração da célula endotelial em meio de cultura, avaliada nos modelos de wound healing e transwell ou migração em meio condicionado, obtido de células tumorais LLC WRC256, avaliada no modelo de transwell, ensaio de adesão (aos componentes de matriz, tais como o colágeno tipo I, fibronectina e laminina) e formação de tubos em matrigel tridimensional (3D). Para os estudos sobre o efeito do pS100A9m sobre as células tumorais, foi utilizada a linhagem de células LLC WRC256 para realização dos ensaios funcionais de proliferação, migração (wound healing) e adesão (sobre os componentes da matriz extracelular). Os resultados obtidos demonstraram que o pS100A9m inibe a proliferação, migração, adesão sobre os componentes de matriz e, consequentemente, a formação de estruturas capilares em matriz 3D. Em relação às células tumorais LLC WRC256, foi observada, novamente, a ação inibitória do pS100A9m sobre os eventos de proliferação e migração. Em relação à adesão, o peptídeo aumentou a capacidade de adesão das células tumorais sobre o colágeno tipo I e fibronectina, porém inibiu a adesão dessas células sobre laminina. Em conclusão, os dados aqui obtidos demonstram que o pS100A9m inibe in vitro os eventos fundamentais envolvidos com a angiogênese e com a progressão tumoral. Desta forma, o peptídeo da porção C-terminal da proteína S100A9 pode ser considerado uma nova ferramenta para o estudo da angiogênese e tumorigênese, além apresentar potencial para uma possível aplicação terapêutica nesses processos
Título em inglês
The C-terminus of the murine protein S100A9 modulates the events involved in angiogenesis and tumor progression using in vitro models
Palavras-chave em inglês
Angiogenesis
Inhibition
mS100A9p
S100A9
Tumorigenesis
Resumo em inglês
The S100A8/A9 proteins are expressed in different cell types and alone or when complexed, and at low concentrations promoted proliferation, cell migration and formation of capillary structures. On the other hand, at higher concentrations, this compound inhibits the growth of many types of murine and human tumor cells. Moreover, both human S100A9 protein and a synthetic peptide identical to the C-terminal portion of murine S100A9 (mS100A9p) present antinociceptive and immunomodulatory effects. Despite these evidences, the effect of mS100A9p on angiogenesis and tumorigenesis has not been investigated. Therefore, the aim of this study was to investigate the in vitro effect of mS100A9p on crucial events involved in angiogenesis and tumor development. For this, in order to evaluate the effect of mS100A9p on angiogenesis was used the murine endothelial cell line derived from thymus hemangioma (tEnd.1) for proliferation assays, endothelial cell migration in the presence of culture medium (scratch wound healing and chemotaxis assays) or in conditioned medium prevenient from LLC WRC256 tumor cells (chemotaxis assays), adhesion assay (on extracellular matrix components, such as type I collagen, fibronectin and laminin) and tube like-structure formation in 3D matrix. For the analyzes of the effect of mS100A9p on tumor cells, the cell line LLC WRC256 was used to perform functional assays such as proliferation, migration (scratch wound healing model) and adhesion (on components of the extracellular matrix). The results showed that the mS100A9p inhibits the proliferation, migration and adhesion of endothelial cells to the matrix components and consequently the formation of capillary structures in 3D matrix. Regarding LLC WRC256 tumor cells, it was observed again the inhibitory action of the mS100A9p on proliferation and migration events. In relation to cellular adhesion, this peptide increased this parameter of tumor cells on type I collagen and fibronectin. However mS100A9p inhibited the adhesion of these cells on laminin. In conclusion, the data obtained show that the mS100A9p inhibits in vitro crucial events involved in angiogenesis and tumor progression. Thus, the C-terminal portion of murine S100A9 protein may be considered as a new tool for the study of tumorigenesis and angiogenesis besides presenting potential to a possible therapeutic application in these processes
 
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Data de Publicação
2016-04-07
 
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