Lopes, Marcel Adriano. Efeitos do clonazepam sobre as respostas defensivas medidas em ratos submetidos ao labirinto em T elevado. 2010. 83f. Dissertação (mestrado) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto, 2010. O labirinto em T elevado (LTE) é um modelo etológico, que evoca comportamentos defensivos correlacionados com o transtorno de ansiedade generalizada (esquiva inibitória) e o transtorno do pânico (fuga). Apesar da validação farmacológica da tarefa de esquiva inibitória deste modelo estar bem estabelecida, algumas questões em relação à tarefa de fuga não estão claras. Resultados prévios da literatura mostram que drogas clinicamente eficazes no tratamento do transtorno do pânico, como antidepressivos tricíclicos (ex: imipramina e clomipramina) e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ex: fluoxetina e escitalopram), aumentam a latência de fuga no LTE, sugerindo efeito do tipo panicolítico. Entretanto, em relação aos benzodiazepínicos de alta potência, também amplamente utilizados na clínica para o tratamento do transtorno do pânico, os dados em relação ao LTE permanecem desconhecidos. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo investigar o efeito da administração aguda ou repetida (7 ou 14 dias) de clonazepam em ratos submetidos ao LTE. Dada a importância da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPD) na gênese do transtorno do pânico, verificamos se o efeito da administração aguda de clonazepam no LTE era bloqueado pela administração prévia intra-SCPD do antagonista de receptores BZD flumazenil. Nossos resultados mostram que o tratamento agudo com clonazepam diminuiu as latências de esquiva inibitória e aumentou as latências de fuga do braço aberto, indicativo de efeito ansiolítico e panicolítico, respectivamente. Já a administração repetida deste mesmo benzodiazepínico, seja por 7 ou 14 dias, diminuiu as latências de esquiva inibitória, sem alterar as respostas de fuga. A administração intra-SCPD do antagonista de receptores benzodiazepínicos flumazenil não bloqueou o efeito da administração aguda de clonazepam sobre as respostas defensivas medidas no LTE. Os resultados do presente estudo mostram ainda que o efeito do clonazepam sobre a resposta de fuga é dependente da maneira pela qual a aquisição da resposta de esquiva inibitória é realizada, ou seja, o tratamento agudo com clonazepam foi capaz de alterar esta resposta somente quando a esquiva inibitória foi realizada com 6 tentativas. Em suma, nossos dados mostram que a administração aguda de clonazepam promove efeito panicolítico e ansiolítico no LTE. No entanto, deve ser ressaltado que o efeito panicolítico do clonazepam foi apenas observado após a introdução de uma mudança metodológica no teste do LTE. De uma maneira geral, os resultados obtidos sustentam a associação entre o comportamento de fuga e ataques de pânico.

Lopes, Marcel Adriano. Effect of clonazepam on the defensive responses measured in rats tested in the elevated T maze. 2010. 83f. Dissertação (mestrado) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto, 2010. The elevated T maze (ETM) is an ethological model that generates in rats defensive behaviors in rats which have been associated with generalized anxiety (inhibitory avoidance) and panic (escape) disorders. A wealth of evidence in the literature supports the validity of the ETM inhibitory avoidance task for detecting the effects of generalized anxiety-effective drugs. However, the effect of panic-effective drugs on escape performance has not been fully investigated yet. Previous studies showed that panic-ameliorating drugs such as tricyclic antidepressants (e.g. imipramine and clomipramine) and selective serotonin reuptake inhibitors (e.g. fluoxetine and escitalopram), increase escape latencies in the ETM, suggesting a panicolytic-like effect. The effect of high-potency benzodiazepines agonists such as clonazepam and alprazolam, also widely used for the treatment of panic disorder, remains unknown. In this study we investigated the effect of acute or repeated administration (7 or 14 days) of clonazepam in rats submitted to the ETM. Given the attributed importance of the dorsal periaqueductal gray matter (dPAG) in the genesis/regulation of panic disorder, we also investigated whether the effects caused by the acute administration of clonazepam in ETM can be blocked by prior intra-dPAG administration of the BZD receptor antagonist flumazenil. Our results showed that acute treatment with clonazepam impaired inhibitory avoidance acquisition and increased escape latencies, suggesting anxiolytic and panicolytic effects, respectively. Repeated administration of clonazepam, either for 7 or 14 days, also impaired inhibitory avoidance acquisition, but did affect escape expression. Intra-dPAG injection of flumazenil did not block the effect of clonazepam on the defensive responses measured in ETM. Our results also showed that the effect of clonazepam on the escape response is dependent on the way inhibitory avoidance acquisition is measured, i.e. the drug anti-escape effect was only observed in group of animals that had 6 but not 3 trials to acquire inhibitory avoidance. Altogether, our data show that clonazepam causes both anxiolytic and panicolytic effects on ETM, in accordance to its therapeutic profile. However, it should be emphasized that the panicolytic effect of clonazepam was only observed after the introduction of a methodological modification in the ETM test protocol. Overall, our findings support the proposed association between escape behavior and panic attacks.