Os fármacos utilizados para o tratamento da esquizofrenia, apesar de atenuarem os sintomas positivos da doença, não melhoram os sintomas negativos e os prejuízos cognitivos e possuem baixa tolerabilidade, resultando em altos índices de descontinuação do tratamento. Evidências recentes sugerem que o sistema endocanabinoide pode ser um novo alvo no tratamento da esquizofrenia. O receptor CB2 modula a neurotransmissão dopaminérgica e atenua o efeito de citocinas pró-inflamatórias e a ativação microglial, alterações observadas em pacientes com esquizofrenia. Modelos animais baseados na administração de antagonistas de receptores NMDA, como o MK-801, e de drogas que potencializam a neurotransmissão dopaminérgica, como a anfetamina, são amplamente utilizados para o estudo da neurobiologia da esquizofrenia e de drogas com propriedades antipsicóticas. Nesse estudo avaliamos a capacidade do HU-910, uma agonista de receptores CB2, em reverter alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia em modelos baseados no tratamento agudo e repetido com MK-801 e no tratamento agudo com anfetamina, bem como a capacidade do composto em induzir a tétrade canabinoide, um conjunto de alterações comportamentais (analgesia, hipolocomoção, catalepsia e hipotermia) resultante da ativação de receptores CB1. Em camundongos machos C57BL/6, o tratamento agudo com HU-910 (30 mg/kg) preveniu a hiperlocomoção induzida pelo MK-801 (0,25 mg/kg), mas não pela anfetamina (2,5 mg/kg). O HU-910, per se, diminuiu a atividade locomotora basal dos animais. Adicionalmente, o tratamento agudo com o HU-910 (3, 10 e 30 mg/kg) atenuou o prejuízo induzido pela administração de MK-801(0,25 mg/kg) e de anfetamina (5 mg/kg) no teste de inibição pelo pré-pulso. O tratamento repetido por 14 dias com MK-801 (0,5 mg/kg) não induziu prejuízo de interação social, porém promoveu déficit cognitivo no teste de reconhecimento de objetos e esse prejuízo foi revertido pelo tratamento repetido com HU-910. O pré-tratamento com AM630 (0,1 e 0,3 mg/kg), um antagonista de receptores CB2, não bloqueou os efeitos do HU-910 no teste de reconhecimento de objetos. Entretanto, o AM630 (1 mg/kg) bloqueou o efeito do HU-910 na hiperlocomoção induzida por MK-801 (0,25 mg/kg). O tratamento agudo com HU-910 possuiu efeito antinociceptivo no teste da placa quente, entretanto não induziu outras alterações que caracterizam a tétrade canabinoide. Esses resultados sugerem que o HU-910 produz efeitos tipo-antipsicóticos em modelo animal baseado no antagonismo de receptores NMDA. Além disso, o tratamento agudo com o HU-910 não induz os quatro efeitos da tétrade canabinoide, indicando ausência de ação sobre receptores CB1.

Drugs used for schizophrenia treatment, despite attenuating the positive symptoms, do not improve the negative symptoms and cognitive impairments. In addition, they show low tolerability, which has been associated with high rates of treatment discontinuation. Recent evidence suggests that the endocannabinoid system may be a target for schizophrenia treatment. The CB2 receptor modulates dopaminergic neurotransmission, attenuates the effects of pro-inflammatory cytokines and microglial activation. All these changes have been observed in schizophrenia patients. Animal models based on the administration of NMDA receptor antagonists, such as MK-801, and drugs that potentiate dopaminergic neurotransmission, such as amphetamine, are widely used to study the neurobiology of schizophrenia and drugs with antipsychotic properties. Here, we evaluated whether HU-910, a CB2 receptor agonist, would reverse schizophrenia-related behavioral changes in models based on acute and repeated treatment with MK-801 and acute treatment with amphetamine. We also investigated the ability of HU-910 to induce the cannabinoid tetrad, a set of behavioral changes (analgesia, hypolocomotion, catalepsy, and hypothermia) resulting from CB1 receptors activation. In male C57BL/6 mice, the acute treatment with HU-910 (30 mg/kg) prevented MK-801-induced hyperlocomotion (0.25 mg/kg) but not amphetamine-induced hyperlocomotion (2.5 mg/kg). HU- 910, per se, decreased the animals' basal locomotor activity. Also, the acute treatment with HU-910 (3, 10, and 30 mg/kg) attenuated the impairments in the pre-pulse inhibition test induced by MK-801 (0.25 mg/kg) and amphetamine (5 mg/kg). The repeated treatment with MK-801 (0.5 mg/kg) for 14 days did not induce social interaction impairment but promoted cognitive deficit in the object recognition test, which was reversed by repeated treatment with HU-910. Pretreatment with the CB2 receptor antagonist AM630 (0.1 and 0.3 mg/kg) did not block the effects of HU-910 in the object recognition test. However, AM630 (1 mg/kg) blocked the effect of HU-910 on the MK-801-induced hyperlocomotion. The acute treatment with HU-910 had an antinociceptive effect in the hot plate test. However, it did not induce other changes that characterize the cannabinoid tetrad. These results suggest that HU-910 produces antipsychotic-like effects in an animal model based on the antagonism of NMDA receptors. Also, acute treatment with HU-910 does not induce the cannabinoid tetrad, indicating no action on CB1 receptors.