• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2019.tde-09112018-143833
Documento
Autor
Nome completo
Pedro Afonso Barreto Ferreira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes (Presidente)
Capettini, Luciano dos Santos Aggum
Freitas, Maria Cristina Foss de
Salgado, Helio Cesar
Título em português
O envolvimento de Receptores de Hidrocarbonetos de Arila (AhR) no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas com fenótipo vulnerável em camundongos nocautes para apoliproteína E
Palavras-chave em português
Aterosclerose
Receptores de Hidrocarbonetos de Arila
vulnerabilidade da placa aterosclerótica
Resumo em português
A ativação de Receptores de Hidrocarbonetos de Arila (AhR) é associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), dentre elas a aterogênese. Entretanto, não foi elucidado se a ativação do AhR por compostos/moléculas endógenas influenciaria o desenvolvimento de placas vulneráveis. Diante do exposto, o presente estudo testou a hipótese que a ativação do AhR mediada por compostos/moléculas endógenas contribui para o processo aterogênico e vulnerabilidade da placa aterosclerótica de camundongos nocautes para apoliproteína E (ApoE-/-). Nosso estudo mostrou que um dispositivo cilíndrico (cast), que promove estresse de cisalhamento baixo (ECB) e estresse de cisalhamento oscilatório (ECO), causa o desenvolvimento de placas ateroscleróticas com fenótipos vulnerável e estável de forma tempo dependente, em carótidas de camundongos ApoE-/- submetidos a dieta western. Regiões com ECB, apresentaram aumento na expressão de IL-1?, TNF-?, MMP-12 e do AhR, sugerindo que este receptor contribui com o processo inflamatório em placas vulneráveis, posto que ele regula a expressão gênica de mediadores pró-inflamatórios. O tratamento com CH223191 (antagonista AhR) diminuiu a vulnerabilidade da placa aterosclerótica, pois reduziu a quantidade de macrófagos, lipídeos, a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) e aumentou a quantidade de células de musculo liso (CML) em regiões com ECB. Além disso, o CH223191 reduziu a expressão de IL-1? em placas ateroscleróticas presentes no arco aórtico e a hipercolesterolemia dos camundongos ApoE-/-. Outrossim, nossos achados apontam que o CH223191 evita o prejuízo induzido por oxLDL na vasodilatação da artéria aorta de camundongos C57BL/6J. Em células endoteliais, a ativação do AhR mediada por oxLDL é responsável pela produção de IL-1?, evento bloqueado pelo CH223191. Nossos achados destacam o AhR como alvo promissor na compreensão de DCV e possível alvo terapêutico na aterosclerose.
Título em inglês
Role of Aryl Hydrocarbon Receptors (AhR) in the development of atherosclerotic plaque vulnerability in apolipoprotein E knockout mice
Palavras-chave em inglês
aryl hydrocarbon receptor
Atherosclerosis
plaque vulnerability
Resumo em inglês
Aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation is associated with the development of cardiovascular diseases, including atherosclerosis. However, it is unknown whether AhR activation by endogenous compounds/molecules plays a role in the development and vulnerability of the atherosclerotic plaque. We hypothesized that AhR activation by endogenous compounds/molecules promotes atherogenesis and contributes to the formation of vulnerable plaques in apolipoprotein E knockout mice (ApoE-/-). A shear stress modifier (cylindrical device referred to as cast) was placed in the carotid arteries of ApoE-/- mice, creating areas of lower shear stress (LSS) and oscillatory shear stress (OSS), and inducing the development of atherosclerotic vulnerable and stable plaques, respectively, in a time-dependent manner. LSS regions exhibited increased expression of IL-1?, TNF-?, MMP-12 and AhR. Considering that AhR activation leads to transcription of proinflammatory markers transcription, it is possible that AhR expression in LSS regions is associated with the inflammatory process. Treatment with an AhR antagonist (CH223191) reduced lipid and macrophage accumulation and increased the smooth muscle cell content in LSS regions. Additionally, CH223191 reduced IL-1? expression in atherosclerotic plaques in the aortic arch from hypercholesterolemic ApoE-/- mice. Furthermore, CH223191 prevented oxLDL-induced vascular dysfunction (reduced ACh vasodilation) in C57BL/6J. In endothelial cells, oxLDL induced IL-1? release by mechanisms dependent on AhR activation, an effect prevented by CH223191. Our findings point to AhR as a possible new therapeutic target in cardiovascular diseases, including atherosclerosis.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Data de Publicação
2019-02-11
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2020. Todos os direitos reservados.