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Master's Dissertation
DOI
Document
Author
Full name
Juliano Vilela Alves
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2018
Supervisor
Committee
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes (President)
Sartori, Daniela Carlos
Tirapelli, Carlos Renato
Cáu, Stefany Bruno de Assis
Title in Portuguese
Ativação do complexo NLRP3 inflamassoma como potencial mecanismo envolvido na disfunção vascular em resposta a níveis suprafisiológicos de testosterona
Keywords in Portuguese
Disfunção vascular
Espécies reativas de oxigênio
Inflamassoma NLRP3
Testosterona
Abstract in Portuguese
O aumento da concentração sérica de testosterona está associado tanto a fatores de risco cardiovascular, incluindo obesidade abdominal e hipertensão arterial, como diretamente a doenças cardiovasculares (DCVs). Há evidências que a testosterona pode modular, positivamente, componentes envolvidos em processos de oxirredução (redox) e inflamatório, incluindo a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) e produção de citocinas próinflamatórias e anti-inflamatórias. O inflamassoma NLRP3 é um componente do sistema imunológico inato e regulador importante da inflamação crônica. Sua ativação pode ser mediada pelo aumento de EROs, contribuindo para o processo inflamatório presente em diversas DCVs. Considerando que a testosterona representa uma fonte importante na produção de EROs, foi testada a hipótese que níveis suprafisiológicos de testosterona induzem ativação do complexo NLRP3 inflamassoma, com consequente prejuízo da função vascular. Esse estudo avaliou se níveis suprafisiológicos de testosterona são capazes de ativar o inflamassoma NLRP3 e se esta ativação contribui para alterações na reatividade vascular. Nosso estudo demonstrou que níveis supra fisiológicos de testosterona alteraram a função vascular, com participação dos receptores para andrógenos em camundongos C57BL/6J wild type (WT). Estes efeitos da testosterona não foram observados em camundongos WT incubados com MCC950 (inibidor do receptor NLRP3) e knockout NLRP3 (NLRP3- / - ). Além disso, a testosterona aumentou a geração vascular de EROs, determinada pela fluorescência de lucigenina e dihidroetidina. A geração de EROs foi prevenida por cianeto de carbonil mclorofenil hidrazona (CCCP), um desacoplador mitocondrial. A testosterona em níveis suprafisiológicos aumentou a expressão vascular de caspase-1 e interleucina-1? (IL-1?), como determinado por Western Blotting e Elisa, respectivamente. Esses dados sugerem que níveis suprafisiológicos de testosterona induzem disfunção vascular via geração de EROs e ativação do inflamassoma NLRP3
Title in English
Activation of the complex NLRP3 inflammasome as a potential mechanism involved in vascular dysfunction in response to supraphysiological levels of testosterone
Keywords in English
NLRP3 inflammasome and vascular dysfunction
Reactive oxygen species
Testosterone
Abstract in English
Increased serum testosterone concentration is associated with both cardiovascular risk factors, including abdominal obesity and hypertension, and cardiovascular disease (CVD). There is evidence that testosterone positively modulates components involved in oxidative and inflammatory processes, including the generation of reactive oxygen species (ROS) and production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. NLRP3 inflammasome is a component of the innate immune system and an important modulator of chronic inflammation. NLRP3 activation can be mediated by increased levels of ROS, contributing to chronic inflammation in several CVDs. Considering that testosterone induces ROS production, we tested tested the hypothesis that supraphysiological levels of testosterone activates the NLRP3 inflammasome, with consequent impairment of vascular function. This study evaluated whether supraphysiological levels of testosterone activate NLRP3 inflammasome and whether NLRP3 activation contributes to testosterone-induced vascular dysfunction. Our study demonstrated that supraphysiological levels of testosterone, via activation of androgen receptors, altered vascular function in C57BL/6J wild type (WT) mice. The vascular effects of testosterone were not observed in WT mice incubation with MCC950 (NLRP3 receptor inhibitor) and NLRP3 (NLRP3 - / - ) knockout mice. In addition, testosterone increased vascular generation of ROS, as determined by lucigenin and dihydroetidine the fluorescence. ROS generation was prevented by carbonyl m-chlorophenyl hydrazone cyanide (CCCP), a mitochondrial uncoupler. Testosterone at supraphysiological levels increased the vascular expression of caspase-1 and interleukin-1? (IL-1?), as determined by Western blotting and Elisa, respectively. These data suggest that supraphysiological levels of testosterone induce vascular dysfunction through ROS generation and activation of the NLRP3 inflammasome
 
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Publishing Date
2019-09-04
 
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