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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-17072019-094546
Document
Author
Full name
Jessica Rosa
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2019
Supervisor
Committee
Moraes, Leonardo Resstel Barbosa (President)
Bertoglio, Leandro José
Cairasco, Norberto Garcia
Carobrez, Antonio de Pádua
Guimarães, Francisco Silveira
Title in Portuguese
Os efeitos sustentados do estresse agudo sobre o processo de extinção da memória de medo condicionado contextual: participação dos receptores glicocorticoides no córtex pré-frontal
Keywords in Portuguese
Córtex pré-frontal
Estresse agudo
Extinção da memória de medo condicionado contextual
PTSD
Receptores glicocorticoides
Receptores mineralocorticoides
Abstract in Portuguese
O estresse pode ser um fator de predisposição para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, como o transtorno de estresse pós-traumático (do inglês posttraumatic stress disorder; PTSD). E tem sido demonstrado que o processo de extinção da memória de medo parece estar prejudicado em alguns pacientes que apresentam este transtorno. A porção ventromedial do córtex pré-frontal (CPFvm) tem sido considerado como um importante sítio envolvido nas respostas cardiovasculares, neuroendócrinas e comportamentais frente a eventos aversivos, e onde há uma rica expressão de receptores glicocorticoides e mineralocorticoides, sugerindo que a regulação das respostas ao estresse pelo CPFvm pode ser mediada pelo feedback do cortisol em humanos, ou da corticosterona em roedores. Contudo, as consequências do estresse agudo ou do papel desempenhado pelos receptores de glicocorticoides e mineralocorticoides no CPFvm, para o aprendizado da extinção, ainda são pouco conhecidos. Esta pesquisa científica teve como objetivo investigar o papel do estresse agudo e dos receptores mineralocorticoides e glicocorticoides presentes no CPFvm, no processo de extinção de memória aversiva. Para desenvolver este estudo, ratos Wistar foram submetidos à cirurgia estereotáxica para implante de cânulas-guia nas regiões pré-límbica (PL) ou infralímbica (IL) do CPFvm, com o propósito de viabilizar a administração intra-cérebro dos compostos farmacológicos, ou de seus veículos, nas regiões alvo deste estudo. Após 4 dias de recuperação os animais foram divididos em 2 grupos: 1) animais expostos a uma única sessão de estresse por restrição, em tubos de inox ventilados, por um período de 1 hora e 2) animais que permaneceram no biotério em condições habituais (animais não estressados). No sétimo dia após o procedimento de estresse por restrição, ambos os grupos de animais, estressados e não estressados foram submetidos à uma sessão de treino na tarefa comportamental de medo condicionado ao contexto (MCC; 4 estímulos elétricos de 0,85 mA/1s). Após 24 h os animais foram expostos ao mesmo aparato, na ausência do estímulo elétrico, durante 20 min (sessão de extinção). Para retenção da memória de extinção (sessão14 de teste; 24 h após a sessão de extinção) os animais foram novamente expostos à caixa de condicionamento, durante 5 min, na ausência de estímulo elétrico. Nas sessões de treino, extinção e teste foi mensurada a resposta de Freezing do animal (imobilidade total do animal, exceto os movimentos respiratórios) como medida de memória. Nossos resultados demonstraram que os animais submetidos ao estresse agudo apresentaram um aumento na expressão do medo condicionado ao contexto, contudo, assim como os animais não estressados, estes foram capazes de adquirir a memória de extinção ao longo da sessão. Porém, 24h após, quando ambos os grupos foram reexpostos ao contexto aversivo para a sessão de teste da retenção da memória de extinção, o grupo estressado apresentou uma recuperação da memória de extinção significativamente menor do que o grupo não estressado. Isto sugere que o estresse agudo não prejudica a aquisição, mas promove um déficit na consolidação da memória de extinção do medo condicionado contextual. Além disso, o antagonista do receptor para glicocorticoides (Mifeprostone ou RU486; 10 ng/lado) microinjetado nas porções PL ou IL do CPFvm, imediatamente após a sessão de extinção da memória aversiva, atenuou o déficit na consolidação da extinção apresentado pelos animais estressados, sem apresentar efeito sobre os animais não estressados. Contudo, o antagonista de receptores para mineralocorticoides (Oxprenoato de potássio ou RU 28318; na dose de 150 ng/lado), microinjetado na região IL do CPFvm não mostrou efeito sobre o déficit de extinção promovido pelo estresse agudo. Deste modo, nossos resultados revelam que uma breve e única exposição a um evento estressor resulta em déficit na consolidação da extinção da memória de medo contextual, por meio da ativação de receptores para glicocorticoides presentes no CPFvm.
Title in English
The long-lasting effects of acute stress on the contextual extinction memory: Participation of glucocorticoid receptors in the prefrontal cortex
Keywords in English
Acute stress
Contextual fear conditioning extinction
Glucocorticoid receptor
Mineralocorticoid receptor
Prefrontal cortex
PTSD
Abstract in English
It has been proposed that a brief exposure to stress leads to deficits in fear memory extinction. Interestingly, extinction learning can be used as treatment for phobia or posttraumatic stress disorder (PTSD). However, further evidence is still necessary to completely understand the memory extinction process. One brain region highly involved in memory formation and extinction is the prefrontal cortex (PFC). Its ventromedial portion (vmPFC) is widely associated with neuroendocrine and behavior responses during stressful situations. Additionally, there is a high expression of glucocorticoid receptors in this area. Thus, the current study investigated the effects of acute stress, along with the role of glucocorticoid receptors present in the vmPFC in the memory extinction learning. To this aim male Wistar rats with infusion cannulae stereotaxically implanted in the prelimbic (PL) or infralimbic (IL) regions of the vmPFC were divided in two independent groups: 1) Stressed group (1h restraint stress); 2) Control group (no stress). On the seventy day, both groups were exposed to extinction of contextual fear conditioning protocol. Our results demonstrated that the both groups were able to extinct fear responses over the time during extinction session, but only the stressed group showed an increase of contextual fear conditioning expression. Interestingly, on the next day, the stressed group demonstrated significantly less extinction retrieval than not-stressed group. This suggests that acute stress do not impaired acquisition but promotes a deficit in extinction fear memory consolidation. Moreover, the glucocorticoid receptor antagonist (RU 486; 10ng/side) microinjected into the PL or IL, immediately after the extinction session, attenuated such deficit in stressed animals. On the other hand, the MRs antagonist (RU 28318) at a dose of 150ng/100nl/side microinject to the IL immediately after the extinction session didn't attenuate such deficit in stressed animals. Our results unveiled that a brief and single stress episode prior to contextual fear conditioning leads to extinction deficit. Furthermore, our data suggests that glucocorticoid receptors in vmPFC are necessary for the impairing extinction memory promoted by acute stress. This study is important to characterizing how stress affects memory extinction and could offer new insights about the extinction-based exposure therapy.
 
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Release Date
2021-03-07
Publishing Date
2020-05-04
 
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