A exposição a estressores intensos pode induzir distúrbios neuropsiquiátricos, notadamente o transtorno de estresse pós-traumático (PTSD). No PTSD, o prejuízo na memória de extinção do medo é um fator chave, e a ativação do sistema endocanabinoide, particularmente dos receptores CB1, facilita a extinção dessas memórias em modelos animais e em seres humanos. Existem, ainda, evidências de que mecanismos epigenéticos estão envolvidos no PTSD. O estresse ativa enzimas histona deacetilases (HDACs) e as alterações na acetilação das histonas, resultantes do aumento da atividade dessas enzimas, pode modular a expressão dos mediadores do sistema endocanabinoide. As enzimas HDACs podem ser moduladas farmacologicamente, como pelo butirato de sódio (NaB). Neste estudo, investigamos se o NaB administrado durante o estresse, previne os efeitos a longo prazo na memória do medo condicionado contextual, bem como nos comportamentos do tipo-ansioso e esquiva social. Para isso, foi feita a administração de diferentes doses de NaB (25, 50 e 100 mg/kg) sistemicamente em camundongos 30 minutos antes de cada sessão do protocolo de estresse de derrota social repetida (EDSR) (6 dias, 2 horas/dia). Os animais foram então submetidos a testes comportamentais, incluindo o teste de campo aberto (TCA) e o teste de esquiva social (TES) no dia seguinte ao término do EDSR, e ao teste de medo condicionado contextual (MCC), uma semana depois. Os resultados indicaram que o EDSR induziu hipolocomoção no TCA, e déficits na extinção do medo no MCC. Ainda, observou-se aumento da emocionalidade geral e uma maior proporção de animais afetados emocionalmente no grupo estresse em relação aos naives. Além disso, a administração de NaB, nas doses de 25 e 50 mg/kg, intensificou a hipolocomoção induzida pelo EDSR no TCA. No entanto, a dose de 50 mg/kg atenuou o déficit de extinção do MCC e houve tendência à redução da emocionalidade geral, além de reduzir a proporção de animais afetados emocionalmente. Em animais não estressados, o NaB na dose de 50 mg/kg induziu um efeito ansiolítico, sem afetar a locomoção, no TCA, mas não alterou os comportamentos observados no TES e MCC. Em nível molecular, o EDSR aumentou a expressão proteica de HDAC3 e CB2 na fração citoplasmática, mas não nucleares, do córtex pré-frontal, enquanto o NaB reduziu a expressão de HDAC1 (independentemente do EDSR) e de CB2 (dependente do EDSR). Não foram observadas alterações na expressão de HDAC2, HDAC4, CB1, TRPV1, NAPE-PLD e FAAH em nenhuma das frações celulares. Esses achados sugerem que o efeito do NaB pode ser por meio da inibição de HDACs citoplasmáticas, possivelmente através de vias não epigenéticas, envolvendo modulação de GPCRs, fatores imunológicos e microbiota. No entanto, são necessários estudos adicionais para confirmar essas conclusões e para melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à resposta comportamental ao EDSR e tratamento com NaB.

Exposure to intense stressors can induce neuropsychiatric disorders, notably post-traumatic stress disorder (PTSD). In PTSD, impairment in fear extinction memory is a key factor, and activation of the endocannabinoid system, particularly CB1 receptors, facilitates the extinction of these memories in animal models and humans. There is also evidence that epigenetic mechanisms are involved in PTSD. Stress activates histone deacetylase enzymes (HDACs), and alterations in histone acetylation, resulting from increased activity of these enzymes, can modulate the expression of endocannabinoid system mediators. HDAC enzymes can be pharmacologically modulated, such as by sodium butyrate (NaB). In this study, we investigated whether NaB administered during stress prevents long-term effects on contextual fear conditioning memory, as well as on anxiety-like and social avoidance behaviors. Therefore, different doses of NaB (25, 50, and 100 mg/kg) were systemically administered to mice 30 minutes before each session of the repeated social defeat stress (RSDS) protocol (6 days, 2 hours/day). The animals were then subjected to behavioral tests, including the open field test (OFT) and the social avoidance test (SAT) on the day following the end of RSDS, and the contextual fear conditioning test (CFC), one week later. The results indicated that RSDS induced hypolocomotion in the OFT, and impairment of fear extinction in the CFC. Furthermore, an increase in overall emotionality and a higher proportion of emotionally affected animals were observed in the stress group compared to naïve animals. Additionally, administration of NaB at doses of 25 and 50 mg/kg intensified the hypolocomotion induced by RSDS in the OFT. However, the dose of 50 mg/kg attenuated the impairment in fear extinction in the CFC, and there was a tendency towards reducing overall emotionality, as well as reducing the proportion of emotionally affected animals. In non-stressed animals, NaB at a dose of 50 mg/kg induced an anxiolytic effect without affecting locomotion in the OFT but did not alter behaviors observed in the SAT and CFC. At the molecular level, RSDS increased protein expression of HDAC3 and CB2 in the cytoplasmic fraction of the prefrontal cortex, while NaB reduced the expression of HDAC1 (independent of RSDS) and CB2 (RSDS-dependent). No changes were observed in the expression of HDAC2, HDAC4, CB1, TRPV1, NAPE-PLD, and FAAH in any of the cellular fractions. These findings suggest that the effect of NaB may be through inhibition of cytoplasmic HDACs, possibly through non-epigenetic pathways involving modulation of GPCRs, immune factors, and the microbiota. However, further studies are needed to confirm these conclusions and to better understand the underlying mechanisms of the behavioral response to RSDS and treatment with NaB.