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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Lívea Dornéla Godoy
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Cairasco, Norberto Garcia (Presidente)
Moraes, Grace Schenatto Pereira
Leão, Ricardo Mauricio Xavier
Ruggiero, Rafael Naime
Suchecki, Deborah
Título em português
Caracterização de comportamentos e alterações fisiológicas associados ao estresse precoce em modelos experimentais de Epilepsia e comorbidades psiquiátrica
Palavras-chave em português
BDNF
Corticosterona
Epilepsia
Estresse precoce
Resumo em português
Estudos recentes associaram fortemente a fisiopatologia da Depressão ao estresse crônico e suas conseqüências, desde o comportamento alterado até a disrupção do eixo HPA e mudanças na expressão gênica. A depressão é uma doença que afeta milhões de pessoas ao redor do mundo, causando um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Evidências sugerem o papel contributivo do stress de início da vida (ELS) para Depressão Maior (MD). O paradigma do estresse crônico variável é amplamente utilizado, mas seus impactos não foram estudados no início da vida. Portanto, para entender melhor esta condição, os filhotes de ratos Wistar machos (P1-P21) foram expostos ao paradigma Multimodal ELS. Foram avaliados os níveis plasmáticos de corticosterona (cort) e os órgãos relacionados ao eixo HPA. Adicionalmente, estes foram avaliados durante a idade adulta no teste de consumo de sacarose (TCS), no teste de nado forçado (TNF) e no teste da caixa claro-escuro (TCE). Os resultados indicam que os filhotes não se habituaram ao ELS multimodal. Em P21, o peso das glândulas adrenais dos animais ELS é significantivamente maior, e o timo e o peso corporal diminuíram, quando comparados com o grupo controle. O timo também se mantém significativamente reduzido quando comparado ao grupo controle em P90. Além disso, os ratos adultos submetidos ao protocolo ELS apresentaram menor ingestão de sacarose e maior latência para o compartimento claro na TCE, quando comparados ao grupo controle. Um outro modelo animal que apresenta estresse intermitente e tem sido amplamente utilizado é o modelo da restrição do material de ninho. Neste modelo a redução do material do ninho promove uma disrupção no cuidado materno, e gera alterações no desenvolvimento encefálico e comportamental da prole. O ELS leva a um surgimento precoce da inibição do medo contextual e à maturação acelerada do hipocampo. Nós postulamos que a corticosterona desempenha um papel funcional na regulação do tempo de maturação das regiões subjacentes à aprendizagem e expressão de ameaças, incluindo o hipocampo e a amígdala. Nossa hipótese é que alterações nos níveis plasmáticos de corticosterona podem afetar o tempo de processos de maturação cerebral e comportamental. Portanto nosso objetivo foi avaliar como um bloqueador da síntese de corticosterona altera o comportamento de medo condicionado e expressão de BDNF em animais controle ou submetidos ao modelo ELS de redução de material do ninho. Tanto nos grupos controle como ELS utilizamos animais Naïve, ou que receberam Veículo ou Metirapona (MET; 50mg/kg) em P12. Em P18, P21 ou P28 grupos independentes de camundongos foram expostos a uma única sessão de condicionamento do medo, seguido 24 h depois por um único teste de contexto. A análise do comportamento de congelamento no teste de contexto revelou que o tratamento com MET bloqueou a aceleração na inibição do medo contextual em camundongos fêmeas submetidos ao ELS. Curiosamente, em filhotes machos controles tratados com MET, houve um atraso na curva de desenvolvimento de medo contextual. Observamos que houve um correlato do efeito do tratamento com Metirapona na expressão do BDNF em regiões límbicas (hipocampo ventral e amígdala basolateral). Com base nos presentes resultados, a CORT provavelmente desempenha um papel importante no momento do desenvolvimento típico e das mudanças associadas ao ELS no comportamento e na maturação do cérebro. A epilepsia é uma condição neurológica crônica caracterizada pela predisposição persistente a gerar crises epilépticas, e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais desta condição. A depressão é uma comorbidade psiquiátrica muito comum em pacientes com epilepsia. Cada vez mais dados sugerem que a epilepsia, depressão e outros possíveis distúrbios psiquiátricos como a ansiedade compartilham mecanismos patogênicos. Nesse sentido, foram encontradas anormalidades na linhagem WAR (Wistar Audiogenic Rat) que a tornam um modelo interessante para o estudo do estresse, a Epilepsia e as comorbidades neuropsiquiátricas envolvidas. Com base nisso, o presente estudo teve comoxiv Godoy, L.D. objetivo avaliar na linhagem WAR: 1. Cuidados maternos na linhagem WAR nas condições controle e sob estresse 2. Comportamentos de tipo depressivo basal e após o kindling audiogênico (crises convulsivas crônicas- KAu). Não houve diferença no tempo em postura de amamentação ativa, licking/grooming ou tempo da mãe no ninho, e no número de ataques e comportamentos agressivos. Observamos um aumento na latência de ratas WAR para recuperar os filhotes após separação materna, e enquanto 100% das ratas Wistar agruparam toda a ninhada, nas fêmeas WAR foi observado apenas 40%. 2. Para avaliar os comportamentos de tipo depressivo, os ratos foram submetidos a 20 estímulos acústicos duas vezes ao dia (KAu) (Wistar-KAu, WAR-KAu), enquanto os respectivos grupos controle permaneceram sem estímulo (Wistar, WAR). Posteriormente, os grupos foram submetidos ao TCS e TNF Não houve diferença entre o grupo WAR e Wistar no TCS , porém o grupo WAR-KAu grupo apresentou um aumento significativo em relação aos grupos controles. No TNF ambos os grupos WAR e WAR-KAu apresentaram redução significativa de escalada na sessão teste quando comparados ao Wistar. Tomados em conjunto, esses achados indicam que o ELS pode gerar suceptibilidade às comorbidades psiquiátricas associadas ao estresse, e que os modelos experimentais em questão permitem investigar como os efeitos dos glicocorticoies se relacionam com o neurodesenvolvimento, especificamente na maturação do comportamento de medo e de estruturas límbicas. Além disso, dados preliminares indicam que, embora a linhagem WAR não apresente diferenças comportamentais maternas em condições basais, pode apresentar alterações sob o efeito de eventos estressantes. Também, com base nos achados, a susceptibilidade de crises convulsivas pode estar relacionada às alterações nas estratégias comportamentais em situações estressantes na vida adulta, que também pode constituir vulnerabilidade às comorbidades psiquiátricas.
Título em inglês
Characterization of behavioral and physiological changes associated with early life stress in experimental models of epilepsy and psychiatric comorbidities
Palavras-chave em inglês
BDNF
Corticosterone
Early life stress
Epilepsy
Resumo em inglês
Recent studies have strongly associated the pathophysiology of depression with chronic stress and its consequences, from altered behavior to HPA axis disruption and changes in gene expression. Depression is a disease that affects millions of people around the world, causing a major impact on the quality of life of patients. Evidence suggests the contributory role of early life stress (ELS) for Major Depression (MD). The variable chronic stress paradigm is widely used, but its impacts were not studied early in life. Therefore, to better understand this condition, male Wistar rat pups (P1-P21) were exposed to the Multimodal ELS paradigm. Plasma levels of corticosterone (CORT) and organs related to the HPA axis were evaluated. Additionally, these were evaluated during adulthood in the sucrose consumption test (SCT), the forced swimming test (FST) and the light-dark box test (LDT). The results indicate that pups did not habituate to multimodal ELS. In P21, the weight of the adrenal glands of the ELS animals is significantly greater, and the thymus and body weight decreased, when compared with the control group. The thymus also remains significantly reduced when compared to the control group in P90. In addition, adult rats submitted to the ELS protocol presented lower intake of sucrose and greater latency to light compartment in the LDT when compared to the control group. Another animal model that presents intermittent stress and has been widely used is the constraint model of nest material. In this model, the reduction of nest material promotes disruption in maternal care and causes changes in the encephalic and behavioral development of offspring. ELS leads to an early onset of contextual fear inhibition and accelerated maturation of the hippocampus. We postulate that CORT plays a functional role in regulating the maturation time of the regions underlying the learning and expression of threats, including the hippocampus and amygdala. Our hypothesis is that changes in plasma CORT levels may affect the timed brain and behavioral maturation processes. Therefore, our objective was to evaluate how a CORT synthesis blocker (Metyrapone; MET) alters conditioned fear behavior and BDNF expression in animals reared under control conditions or submitted to the ELS model of limited nesting bed. Both in control and ELS groups included Naïve animals or animals that received vehicle or MET; 50 mg/kg in P12. In P18, P21 or P28 independent groups of mice were exposed to a single session of fear conditioning, followed 24 hours later by a single context test. Analysis of the freezing behavior in the context test revealed that MET treatment blocked the acceleration of contextual fear suppression at P22 induced by ELS, with no difference between the P19 or P29 groups. This effect was observed mainly in female mice. Interestingly, in control male pups treated with MET, there was an altered contextual fear developmental curve. MET showed significant reduction in freezing in PND22, increase in freezing in PND29 followed by delayed suppression in P39. We observed that MET behavioural data were further supported by BDNF expression in limbic regions (ventral hippocampal and basolateral amygdala). Based on the current results, CORT probably plays an important role at the time of typical development and changes associated with ELS in the behavior and maturation of the brain. Epilepsy is a chronic neurological condition characterized by a persistent predisposition to epileptic seizures, and by neurobiological, cognitive, psychological and social consequences. Depression is a very common psychiatric comorbidity in patients with epilepsy. Increasingly data suggest that epilepsy, depression and other possible psychiatric disorders such as anxiety share pathogenic mechanisms. In this sense, abnormalities in the WAR strain (Wistar Audiogenic Rat) have been found that make it an interesting model for the study of stress, Epilepsy and neuropsychiatric comorbidities involved. Based on this, the present study aimed to evaluate in the WAR strain: 1. Maternal care under control and under stress conditions 2. Basal depressive type behaviors and after audiogenic kindling (chronic seizures-KAu).xvi Godoy, L.D. There was no difference for active breastfeeding posture, licking/grooming or time of mother in the nest and in the number of attacks and aggressive behaviors in maternal aggression test. WAR rats showed a higher latency to recover pup in pup retrieval test, whereas 100% of the Wistar rats grouped the entire litter, and in WAR it was only 40%. 2. In order to evaluate the depressive type behaviors, the rats were submitted to 20 acoustic stimuli twice a day (AuK) (Wistar-AuK, WAR-AuK), while the respective control groups remained without stimulus (Wistar, WAR). Subsequently, the groups were submitted to sucrose consumption test (SCT) and forced swim test (FST). There was no difference between the WAR and Wistar groups in the SCT, however the WAR-KAu group presented an increase in sucrose consumption in relation to the control groups 3 or 13 dasy after the AuK. In FST, both WAR and WARKAu groups showed a significant decrease in the test session when compared to Wistar. Taken together, these findings indicate that ELS may induce susceptibility to psychiatric comorbidities associated with stress, and that the current experimental models allow investigating how the effects of glucocorticoids are related to neurodevelopment, specifically in the maturation of fear behavior and limbic structures. In addition, preliminary data indicate that, although the WAR strain does not show maternal behavioral differences at baseline, it may present changes under stressful events. Also, based on the findings, the susceptibility of seizures may be related to changes in behavioral strategies in stressful situations in adult life, which may also constitute vulnerability to psychiatric comorbidities.
 
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Data de Publicação
2019-08-13
 
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