As síndromes associadas à inflamação sistêmica são acompanhadas de alta mortalidade e permanecem um desafio na medicina de emergência. A administração de lipopolissacarídeo (LPS) mimetiza experimentalmente um quadro de inflamação sistêmica que produz citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6, além de mudanças na temperatura corporal, como a febre e a hipotermia, de acordo com a dose e a temperatura ambiente. A alta mortalidade resultante de casos graves de inflamação sistêmica e o comprometimento que ela causa faz com que a compreensão dos mecanismos envolvidos se torne essencial para a descoberta de novas terapias. Nosso laboratório demonstrou recentemente que a administração central de serotonina (5-HT) exógena tem efeito anti-inflamatório em modelo animal de inflamação. Nesse sentido, formulamos a hipótese que a manipulação da via serotoninérgica é um potencial alvo terapêutico, sendo a fluoxetina (medicamento inibidor seletivo de recaptação de serotonina - ISRS), um potencial imunomodulador via mecanismos serotoninérgicos. Assim, o objetivo deste projeto foi avaliar o possível papel do tratamento prévio com fluoxetina sobre os parâmetros termorregulatórios e neuroimunes em animais com inflamação sistêmica. Para esta avaliação, os animais foram pré-tratados com fluoxetina durante 7 dias e submetidos à endotoxemia por meio da administração de LPS no dia do experimento. Após o experimento, os animais foram eutanasiados para a coleta de plasma, encéfalo, baço e tecido adiposo marrom, para a dosagem de citocinas anti e pró-inflamatórias séricas e esplênicas, além da PGE2 e PGD2 no hipotálamo e no plasma e quantificação de UCP-1 no tecido adiposo marrom, somando-se à medida de temperatura corporal interna, temperatura da cauda (para cálculo do Índice de Perda de Calor) e consumo de O2 (para mensuração da termogênese sem tremor) que foram realizadas durante o experimento. Os resultados mostraram níveis plasmáticos reduzidos de 5-HT, bem como níveis aumentados de NO e citocinas no plasma e baço e PGE2 no hipotálamo durante a SI. Curiosamente, a FLX atenuou a hipotermia induzida por LPS, acompanhada por uma redução nos NOs esplênico e plasmático, além das interleucinas (IL) 6 e 10. Esses dados indicam que níveis reduzidos de 5-HT durante SI estão associados ao aumento do estado pró-inflamatório observado durante a hipotermia. Além disso, os resultados estão alinhados com a hipótese de que a hipotermia, atenuada pela FLX, se desenvolve de forma regulada como uma estratégia adaptativa, e que o efeito anti-inflamatório da FLX é aparentemente o resultado do recrutamento de mais de uma via de sinalização, como a via anti-inflamatória esplênica, junto ao efeito da FLX diretamente nas células do sistema imune.

Syndromes associated with systemic inflammation are accompanied by high mortality and remain a challenge in emergency medicine. The administration of lipopolysaccharide (LPS) experimentally mimics a systemic inflammation that produces pro-inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1β and IL-6, in addition to changes in body temperature, such as fever and hypothermia, depending on dose and room temperature. The high mortality resulting from severe cases of systemic inflammation and the impairment it causes makes understanding the mechanisms involved essential for the discovery of new therapies. Our laboratory recently demonstrated that central administration of exogenous serotonin (5-HT) has an anti-inflammatory effect in an animal model of inflammation. In this sense, we formulate the hypothesis that manipulation of the serotonergic pathway is a potential therapeutic target, with fluoxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor - SSRI) being a potential immunomodulator via serotonergic mechanisms. Thus, the aim of this project is to evaluate the possible role of fluoxetine pretreatment on thermoregulatory and neuroimmune parameters in animals with systemic inflammation. For this, animals were pre-treated with fluoxetine for 7 days and subjected to endotoxemia through the administration of LPS on the day of the experiment. Animals were then euthanized to collect plasma, brain, spleen and brown adipose tissue, for the measurement of serum and splenic anti-and pro-inflammatory cytokines, in addition to PGE2 and PGD2 in the hypothalamus and plasma and quantification of UCP. -1 in brown adipose tissue, adding to the measurement of internal body temperature, tail temperature (to calculate the Heat Loss Index) and O2 consumption (to measure thermogenesis without shivering) that were carried out during the experiment. The results showed reduced plasma levels of 5-HT, as well as increased levels of NO and cytokines in plasma and spleen and PGE2 in the hypothalamus during SI. Interestingly, FLX attenuated LPS-induced hypothermia, accompanied by a reduction in splenic and plasma NOs, as well as interleukins (IL) 6 and 10. These data indicate that reduced 5-HT levels during SI are associated with increased pro-inflammatory observed during hypothermia. Additionally, the results align with the hypothesis that hypothermia, blunted by FLX, develops in fact in a regulated form, as an adaptative strategy, and that FLX anti-inflammatory effect is apparently the result from the recruitment of more than one signalling pathway, such as the splenic anti-inflammatory pathway and FLX effect directly upon immune cells.