Um dos agentes quimioterápicos mais comumente utilizados para o tratamento de tumores sólidos é a cisplatina (CP). Contudo, trinta por cento dos pacientes que fazem uso de CP desenvolvem lesão renal aguda (LRA), caracterizada por declínio na taxa de filtração glomerular (TFG), disfunção tubular, resposta inflamatória e lesão da microvasculatura renal. Vários estudos têm demonstrado o efeito benéfico do calcitriol, a forma ativa da vitamina D na redução do processo inflamatório, estresse oxidativo e na modulação da função endotelial. Este estudo teve como objetivo explorar os efeitos do tratamento prévio com calcitriol na LRA induzida por CP em ratos e explorar os mecanismos relacionados a lesão tubular proximal, estresse oxidativo, inflamação e lesão das células endoteliais. Ratos machos Wistar Hannover foram submetidos à cirurgia de implante subcutâneo de mini-bomba osmótica contendo calcitriol (6 ng/dia) ou veículo (0,9% NaCl) duas semanas antes da administração intraperitoneal (i.p.) de CP (5 mg/Kg) ou Salina (0,9% NaCl) e foi mantida por mais cinco dias após a injeção. No quinto dia após as injeções, os animais foram eutanasiados e amostras de urina, sangue (plasma e soro) e tecido renal foram coletadas para avaliação da função e estrutura renal, além da análise de marcadores inflamatórias, de lesão tubular, estresse oxidativo e disfunção endotelial. Os resultados mostram que o tratamento prévio com calcitriol protegeu contra a LRA induzida por CP, reduzindo as alterações de função renal, evidenciadas por menores níveis de creatinina plasmática (pCr) e de excreção fracional de sódio (FENa+), assim como a melhora da taxa de filtração glomerular (TFG). Esses efeitos estavam associados a menor lesão tubular aguda e recuperação da expressão de cubulina na região da medula externa renal. Adicionalmente, o tratamento com calcitriol foi capaz de aumentar a expressão do receptor de vitamina D (VDR) em animais do grupo CP+Calcitriol. O calcitriol reduziu a expressão de vimentina, do antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA), assim como reduziu a expressão de macrófagos teciduais e secreção de interleucina pró-inflamatória (IL-1 IL-1β) e induziu aumento da secreção de interleucina-10 (IL-10). Esses efeitos benéficos do calcitriol pode estar associado ao menor dano endotelial induzido por CP, demonstrados pela maior expressão de aminopeptidase P (JG12), grupo de diferenciação 34 (CD34) e ativação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS/p-eNOS). O tratamento com calcitriol também regulou o eixo de manutenção endotelial relacionado ao fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e de seu receptor tipo 2 para VEGF (VEGFR2 ), impediu as alterações de expressão do receptor tipo 4 de quimiocina C-X-C (CXCR4) e da proteína superóxido dismutase extracelular (EC-SOD), demonstrando o efeito antioxidante da vitamina D. Com esses achados, nossos resultados mostraram que o calcitriol foi capaz de atenuar a LRA, apresentando potenciais terapêuticos para pacientes que fazem uso de CP.

One of the most commonly used chemotherapeutic agents for the treatment of solid tumors is cisplatin (CP). However, thirty percent of patients using CP develop acute kidney injury (AKI), characterized by a decline in glomerular filtration rate (GFR), tubular dysfunction, inflammatory response and damage to the renal microvasculature. Several studies have demonstrated the beneficial effect of calcitriol, the active form of vitamin D, in reducing the inflammatory process, oxidative stress and modulating endothelial function. This study aimed to explore the effects of prior calcitriol treatment on CP-induced AKI in rats and to explore the mechanisms related to proximal tubular injury, oxidative stress, inflammation and endothelial cell damage. Male Wistar Hannover rats underwent subcutaneous implantation of a mini-osmotic pump containing calcitriol (6 ng/day) or vehicle (0.9% NaCl) two weeks before intraperitoneal (i.p.) administration of CP (5 mg/Kg) or Saline (0.9% NaCl) and was maintained for a further five days after injection. On the fifth day after the injections, the animals were euthanized and samples of urine, blood (plasma and serum) and kidney tissue were collected to assess kidney function and structure, as well as to analyze markers of inflammation, tubular damage, oxidative stress and endothelial dysfunction. The results show that treatment with calcitriol attenuated AKI induced by CP, reducing changes in renal function, as evidenced by lower levels of plasma creatinine (pCr) and fractional excretion of sodium (FENa+), as well as improved glomerular filtration rate (GFR). These effects were associated with less acute tubular injury and recovery of cubulin expression in the renal outer medulla. In addition, treatment with calcitriol was able to increase the expression of the vitamin D receptor (VDR) in animals in the CP+Calcitriol group. Calcitriol reduced the expression of vimentin, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), as well as reducing the expression of tissue macrophages and secretion of pro-inflammatory interleukin (IL-1 IL-1Β) and induced increased secretion of interleukin-10 (IL-10). These beneficial effects of calcitriol may be associated with less CP-induced endothelial damage, demonstrated by increased expression of aminopeptidase P (JG12), differentiation group 34 (CD34) and activation of the enzyme endothelial nitric oxide synthase (eNOS/p-eNOS). Calcitriol treatment also regulated the endothelial maintenance axis related to vascular endothelial growth factor (VEGF) and its type 2 receptor for VEGF (VEGFR2 ), attenuated changes in the expression of C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) and extracellular superoxide dismutase (EC-SOD) protein, demonstrating the antioxidant effect of vitamin D. With these findings, our results showed that calcitriol was able to attenuate AKI, presenting therapeutic potential for patients using CP.