A resistência à insulina é definida como uma resposta biológica prejudicada da ação da insulina em tecidos-alvos. Associada à obesidade, são o fator central da síndrome metabólica, que engloba outras complicações como diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares. Essas anormalidades aumentam o risco de desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Estudos experimentais e clínicos revelam que o estradiol contribui de forma positiva para o metabolismo energético e os mecanismos dessas ações benéficas são mediadas pelo receptor de estrogênio alfa (ERα). Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da superexpressão do ERα no fígado induzido por virus adeno associado (AAV) sobre o peso corporal, conteúdo hepático de triglicerídeos e tolerância à glicose em camundongos alimentados com dieta padrão (Chow) e dieta hiperlipídica (HFD). Camundongos machos C57BL/6J foram divididos em controle alimentados com Chow (Chow-Controle); controle alimentados com HFD (HFD-Controle); AAV alimentados com Chow (Chow-AAV); e AAV alimentados com HFD (HFD-AAV), durante 6 semanas. O vírus foi administrado por via intravenosa. Foi analisado a expressão gênica por meio de RT-qPCR e análise proteica por meio de Western Blotting, composição corporal por ressonância magnética, teste de tolerância à glicose, o conteúdo hepático de triglicerídeos e dosagem das enzimas hepáticas por análise bioquímica e o clamp hiperinsulinêmico-normoglicêmico. Demonstramos que a superexpressão do ERα em animais alimentados com dieta padrão reduz a gordura total, retroperitoneal e perigonadal e esses animais apresentam aumento no consumo de oxigênio em cultura de hepatócitos primários, aumento expressão gênica de FGF21 e redução da expressão gênica de ACC. Demonstramos em animais alimentados com dieta hiperlipídica que houve uma diminuição no conteúdo de triglicerídeos hepático, demonstrado por histologia hepática. Bem como, evidenciamos que a superexpressão do ERα em fígados de camundongos machos alimentados com HFD, é eficaz para melhorar a sensibilidade hepática à insulina. Nesta perspectiva, nossos resultados fornecem fortes evidências de que a sinalização hepática do ERα é responsável por alguns dos efeitos protetores metabólicos do estrogênio em camundongos. A superexpressão do receptor de estrogênio melhora a função mitocondrial, levando a um balanço energético negativo nos hepatócitos, que consequentemente reduz o acúmulo de lipídios, protegendo os animais da esteatose hepática e da resistência hepática à insulina.

Insulin resistance is defined as an impaired biological response to insulin action in target tissues. Associated with obesity, they are the central factor in the metabolic syndrome, which encompasses other complications such as type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. These abnormalities increase the risk of developing nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Experimental and clinical studies reveal that estradiol contributes positively to energy metabolism and the beneficial actions are mediated by estrogen receptor alpha (ERα). Thus, the aim of this study was to evaluate the effects of ERα overexpression in adeno-associated virus (AAV)-induced liver on body weight, liver triglyceride content, and glucose tolerance in regular chow (Chow) and high fat diet (HFD) fed mice. Male C57BL/6J mice were divided into control fed Chow (Chow-Control); control fed HFD (HFD-Control); AAV fed Chow (Chow-AAV); and AAV fed HFD (HFD-AAV), for 6 weeks. The virus was administered intravenously. Gene and protein expression was analyzed by RT-qPCR and Western Blotting, respectively, body composition by Magnetic Resonance Imaging (MRI), glucose tolerance test, liver triglyceride content and liver enzyme dosage by biochemical analysis, and the hyperinsulinemic-euglycemic clamp were analyzed. We demonstrate that ERα overexpression in animals fed regular chow reduces total, retroperitoneal and perigonadal fat and these animals exhibit increased oxygen consumption in primary hepatocyte culture, increased gene expression of FGF21 and reduced gene expression of ACC. We demonstrated that animals fed HFD show decreased hepatic triglyceride content, as observed in liver histology. In this perspective, our results provide strong evidences that hepatic ERα signaling is responsible for some of the metabolic protective estrogen effects in mice. Overexpression of the estrogen receptor improves mitochondrial function, leading to a negative energy balance in hepatocytes, which consequently reduces lipid accumulation, and protect the animals from both hepatic steatosis and insulin resistance.