Os genes HOX pertencem à classe de genes homeobox com 39 membros organizados em quatro clusters no genoma humano, mapeados em diferentes cromossomos. Essa família de genes homeóticos codifica fatores de transcrição que atuam especialmente no desenvolvimento embrionário, regulando a morfogênese e diferenciação celular. Sua expressão é também observada em tecidos adulto normais e em diferentes cânceres. Além disso, os genes HOX também desempenham função no desenvolvimento da placenta, sendo que alguns processos biológicos como, proliferação, invasão e migração celular, são ativados durante o desenvolvimento da placenta e dos tumores. Nesse contexto, o presente projeto visa avaliar os programas genéticos regulados por genes da família HOX na placenta humana e em células tumorais. Foram realizadas análises in silico com dados públicos para checar a expressão dos genes da família HOX na placenta e correlacionar com o tecido tumoral. Dentre os 19 tumores analisados na base de dados do TCGA, os genes HOXA13, HOXB2 e HOXB3 foram selecionados para identificação de alvos pela técnica de ChIP-seq, para entender quais vias gênicas os três HOX estão regulando na placenta e no tumor. Como resultado, identificamos192 alvos em comum aos Hoxa13, Hoxb2 e Hoxb3 que são componentes da via do câncer no KEGG. Na análise de enriquecimento de vias biológicas, os alvos do Hoxa13 aparecem envolvidos com vias de sinalização de cálcio, sinalização da molécula Rap1 e Mapk. Do total de alvos identificados, encontramos genes com alta correlação de expressão com os HOX em tumores primários, estes, enriqueceram vias de regulação do ciclo celular e de manutenção da angiogênese, corroborando dados a respeito do seu papel na formação de vasos sanguíneos. Identificamos alvos do Hoxb2 enriquecidos nas vias de regulação do ciclo celular e sinalização de componentes da via Wnt, esta última sugere papel na regulação de diferenciação e migração celular. O gene Hoxb3 obteve o maior número de alvos totais e também com alta correlação de expressão em tumor. Do total, 359 genes se sobrepõem à lista dos 524 genes anotados na via pathways in cancer do KEGG, regulando genes efetores importantes, como AKT1, CTNNB1, MAPK1 e RAC1. Identificamos 1949 alvos do Hoxb3 com correlação em tumores primários e os dados indicam que exerça papel na regulação da via de adesão celular, com regulação de ERBB2, ITGB1, ITGA5 e FN1, que por sua vez estão com alta expressão em células de placenta. Além disso, identificamos os genes HOXA13 e HOXB2 regulando um ao outro e os alvos em comum regulados por esses dois fatores de transcrição, estão fortemente envolvidos na regulação da apoptose, destacando-se membros da família caspase, CASP6 e CASP8. Diante disso, concluímos que os genes HOX estão expressos em tecido placentário, regulando alvos que podem estar relacionados ao desenvolvimento tumoral, por meio da manutenção de vias de proliferação celular, adesão, migração, invasão e apoptose. Os genes selecionados nesse estudo, bem como as vias gênicas que foram enriquecidas, ajudam no melhor entendimento dos processos que ocorrem no desenvolvimento tumoral e, podem servir futuramente como biomarcadores para o tratamento e diagnóstico do câncer.

HOX genes belong to the 39-member homeobox gene class organized into four clusters in the human genome mapped on different chromosomes. This family of homeotic genes encodes transcription factors that act especially on embryonic development, regulating cell morphogenesis and differentiation. Its expression is also observed in normal adult tissues and in different cancers. HOX genes also play a role in the development of the placenta, and some biological processes, such as cell proliferation, invasion and migration, are activated during the development of the placenta and tumors. In this context, the present project aims to evaluate the genetic programs regulated by HOX family genes in the human placenta and tumor cells. In silico analyzes were performed in order to evaluate the expression of HOX genes in the placenta and its correlation to tumor tissues. Among the 19 tumors analyzed in the TCGA database, the HOXA13, HOXB2 and HOXB3 genes were selected because of their high expression in some tumors and placenta. We applied the ChIP-seq technique to understand which gene pathways the three HOX genes are regulating in the placenta and tumor. As a result, we identified 192 common targets for Hoxa13, Hoxb2, and Hoxb3 that are components of the KEGG cancer pathway. In the biological enrichment analysis, Hoxa13 targets are involved with calcium signaling pathways, Rap1 and Mapk signaling pathways. From the total of targets, we found genes with high expression correlation in primary tumors, which enriched cell cycle regulation and angiogenesis maintenance pathways, corroborating data regarding their role in blood vessel formation. We have identified Hoxb2 targets enriched in cell cycle regulation and Wnt signaling pathway, the latter suggesting a role in regulating cell differentiation and migration. Hoxb3 showed 359 genes overlapping the list of 524 genes annotated on the KEGG pathways in cancer, regulating important effector genes such as AKT1, CTNNB1, MAPK1 and RAC1. We identified 1949 Hoxb3 targets with correlation in glioblastoma multiforme primary tumors and the data indicate an important role in the regulation of cell adhesion events, via ERBB2, ITGB1, ITGA5 and FN1, which in turn are highly expressed in placenta cells. In addition, we identified the HOXA13 and HOXB2 genes targeting to each other and the common targets regulated by these two transcription factors are strongly involved in the regulation of apoptosis, highlighting the caspase family members CASP6 and CASP8. Therefore, we conclude that HOX genes are expressed in placental tissue, regulating pathways related to tumorigenesis, such as cell proliferation, invasion and metastasis events. The genes selected in this study, as well as the gene pathways that have been enriched, help to better understand the processes that occur in tumor development and may serve as biomarkers for cancer treatment and diagnosis in the future.