O número limitado de alvos celulares para os fármacos em uso, e a resistência a eles, dificulta o tratamento das infecções fúngicas. Trichophyton rubrum é responsável pela maioria das infecções cutâneas denominadas dermatofitoses, que representam um problema de saúde pública crescente. Por isso, a identificação de novos compostos com atividade antifúngica se faz necessária, mas seu desenvolvimento é demorado e caro. O reposicionamento de fármacos em uso apresenta-se como uma das abordagens de menor custo para sua implementação. Neste contexto, a sertralina (SRT), um antidepressivo, apresenta-se como candidato para prescrição como antifúngico. Nesse sentido, os efeitos do fármaco SRT no transcriptoma do dermatófito T. rubrum foram estudados através do sequenciamento de RNA (RNA-seq). A SRT revelou a expressão diferencial de genes e suas isoformas alternativas através do mecanismo de Splicing alternativo (SA) como um dos efeitos marcantes de sua toxicidade em T. rubrum. Foi prevalente a retenção de íntrons entre os eventos de SA. Os resultados obtidos com a dosagem de ergosterol evidenciaram que a membrana plasmática foi prejudicada. SRT também modulou genes que codificam enzimas relacionadas ao metabolismo energético fúngico, desintoxicação celular e defesa contra o estresse oxidativo. A SRT induz ou reprime a retenção de íntrons em genes que codificam para quinases, fatores de transcrição, transportadores, chaperonas, dentre outros, relacionados à patogênese e adaptação fúngica. Desta forma, foi confirmada a atividade antifúngica da SRT contra T. rubrum mostrando potenciais alvos para seu uso estratégico no tratamento das dermatofitoses.

The limited number of cellular targets for the drugs in use, and the resistance to them, makes the treatment of fungal infections difficult. Trichophyton rubrum is responsible for most cutaneous fungal infections called dermatophytoses, representing a growing public health problem. Therefore, identifying new compounds with antifungal activity is necessary, but their development is time-consuming and expensive. The repositioning of drugs in use is one of the lowest-cost approaches for their implementation. Sertraline (SRT), an antidepressant, is a candidate for prescription as an antifungal. In this sense, we studied the effects of SRT on the transcriptome of T. rubrum through RNA sequencing (RNA-seq). The results showed that the fungal cell wall was impaired. SRT revealed the differential expression of genes and their alternative isoforms through alternative Splicing (AS) as a hallmark effect of its toxicity in T. rubrum. Intron retention was the prevalent type of AS event mechanism. The results obtained with the ergosterol dosage showed that the plasmatic membrane was harmed. SRT also modulated genes encoding enzymes related to fungal energy metabolism, cellular detoxification, and defense against oxidative stress. SRT induces or represses intron retention in genes coding for the kinases, transcription factors, transporters, and chaperones, among others, related to fungal pathogenesis and adaptation. SRT also modulated genes encoding enzymes related to fungal energy metabolism, cellular detoxification, and defense against oxidative stress. Thus, the antifungal activity of SRT against T. rubrum was confirmed, showing potential targets for its strategic use in treating dermatophytoses.