Existe uma interação complexa entre as respostas imunes inatas e adaptativas ao SARS-CoV-2. O impacto dos hormônios sexuais na função imunológica e os papéis dos diferentes tipos de células epiteliais na mediação das respostas imunes são pouco compreendidos. O objetivo geral deste estudo é fornecer informações mais detalhadas sobre o papel do epitélio nasal na COVID-19 masculina e feminina e explorar possíveis influências genéticas na resposta imune usando dados de domínio público atualmente disponíveis. O objetivo é identificar quaisquer diferenças relacionadas ao gênero na expressão gênica e na resposta imune local induzida pelo SARS-CoV-2 no epitélio nasal. Através da análise dos agrupamentos celulares do epitélio nasofaríngeo, estabelecemos a composição celular geral para pacientes do sexo masculino e feminino com COVID-19. Pacientes do sexo masculino exibiram 17 grupos de células, enquanto as pacientes do sexo feminino tiveram 18, que incluíam células epiteliais imunes e nasais, bem como suas identidades imunológicas. Havia um aglomerado único de eritroblastos exclusivo de pacientes do sexo feminino. Ao avaliar a abundância de células imunológicas em casos graves de COVID-19 versus controles, as mulheres com COVID-19 apresentaram diminuição de células B, células T e células dendríticas, mas aumento de macrófagos e células dendríticas plasmocitoides em comparação com mulheres controle. Embora estas diferenças não tenham alcançado significância estatística, sugerem uma resposta imunitária potencialmente menos robusta em casos graves do sexo feminino. Em contraste, os pacientes do sexo masculino com COVID-19 exibiram um aumento no número de células imunológicas em comparação com os controles, incluindo tipos de células anteriormente ausentes. No entanto, a análise estatística não revelou diferenças significativas, sugerindo que a gravidade dos sintomas da COVID-19 pode não afetar substancialmente a composição das células imunes epiteliais nasais dos pacientes do sexo masculino. Uma análise comparativa entre pacientes masculinos e femininos com COVID-19 não revelou diferenças significativas, indicando perfis imunocelulares semelhantes no epitélio nasal. Isto sugere que a composição das células imunológicas nas vias aéreas superiores pode não impactar significativamente a gravidade dos sintomas da COVID-19 entre os sexos. Estas descobertas sugerem colectivamente que factores genéticos individuais têm maior probabilidade de moldar a resposta imunitária em pacientes do sexo masculino e feminino, independentemente de quaisquer diferenças no conteúdo das células imunitárias associadas à gravidade dos sintomas da COVID-19. Estas descobertas destacam a complexidade da resposta imune à COVID-19 e enfatizam o envolvimento de fatores não relacionados ao gênero no compartimento imunológico do trato respiratório superior e nas respostas celulares durante a progressão da doença. A análise transcriptômica revelou padrões distintos de expressão gênica entre pacientes do sexo masculino com COVID-19 grave (OMS 6-8) e seus controles masculinos negativos para COVID-19 (OMS 0), com 456 genes regulados negativamente e 1965 regulados positivamente. Descobrimos que pacientes do sexo masculino exibiram uma superexpressão de genes pró-inflamatórios como IL-6, IFNG, TNF-alfa, IL-8 e SAA1, contribuindo potencialmente para um estado inflamatório aumentado. Por outro lado, mulheres com COVID-19 grave apresentaram expressão gênica diferencial, incluindo genes associados à resposta imune, como genes da família S100, IFI35, NFKBIA e genes do complexo de histocompatibilidade. A análise de enriquecimento do conjunto de genes destacou vias inflamatórias mediadas por citocinas em mulheres, enquanto os homens exibiram uma via de resposta inflamatória mais pronunciada, influenciando potencialmente a gravidade dos sintomas dependentes do gênero. Ambos os sexos com COVID-19 grave apresentaram ativação de vias biológicas ligadas ao desenvolvimento do câncer, sugerindo a importância de monitorizar o risco de câncer em pacientes recuperados. É possível que a modulação androgênica nos homens e as respostas hormonais nas mulheres também possam contribuir para essas diferenças. A relação entre COVID-19 grave e câncer requer uma investigação mais aprofundada.

There is a complex interplay between the innate and adaptive immune responses to SARS-CoV-2. The impact of sex hormones on immune function, and the roles of different epithelial cell types in mediating immune responses is poorly understood. The overall goal of this study is to provide more detailed information on the role of the nasal epithelium in male and female COVID-19 and to explore potential genetic influences on immune response using currently available public domain data. The aim is to identify any gender-related differences in gene expression and the local immune response induced by SARS-CoV-2 in nasal epithelium. Through analyzing the nasopharyngeal epithelium's cell groupings, we established the overall cell composition for male and female patients with COVID-19. Male patients exhibited 17 cell groups, while female patients had 18, which included immune and nasal epithelial cells, as well as their immunological identities. There was a unique cluster of erythroblasts that was exclusive to female patients. When assessing immune cell abundances in severe COVID-19 cases versus controls, females with COVID-19 showed decreased B cells, T cells, and dendritic cells but increased macrophages and plasmacytoid dendritic cells compared to control females. While these differences did not reach statistical significance, they suggest a potentially less robust immune response in severe female cases. In contrast, male COVID-19 patients exhibited a an increase in immune cell numbers compared to controls, including previously absent cell types. However, statistical analysis did not reveal significant differences, suggesting that the severity of COVID-19 symptoms may not substantially affect male patients' nasal epithelial immune cell composition. A comparative analysis between male and female COVID-19 patients revealed no significant differences, indicating similar immune cellular profiles in the nasal epithelium. This suggests that the composition of immune cells in the upper airway may not significantly impact COVID-19 symptom severity across genders. These findings collectively suggest that individual genetic factors are more likely to shape the immune response in both male and female patients, irrespective of any differences in immune cell content associated with COVID-19 symptom severity. These findings highlight the complexity of the immune response to COVID-19 and emphasizes the involvement of factors unrelated to gender in upper respiratory tract immune compartment and cellular responses during the disease's progression. Transcriptomic analysis revealed distinct gene expression patterns between male patients with severe COVID-19 (WHO 6-8) and their COVID-19-negative male controls (WHO 0), with 456 down-regulated and 1965 up-regulated genes. We found that male patients exhibited an overexpression of pro-inflammatory genes like IL-6, IFNG, TNF-alpha, IL-8, and SAA1, potentially contributing to an enhanced inflammatory state. Conversely, females with severe COVID-19 displayed differential gene expression, including genes associated with the immune response, such as S100 family genes, IFI35, NFKBIA, and histocompatibility complex genes. Gene set enrichment analysis highlighted cytokine-mediated inflammatory pathways in females, while males exhibited a more pronounced inflammatory response pathway, potentially influencing gender-dependent symptom severity. Both sexes with severe COVID-19 displayed activation of biological pathways linked to cancer development, suggesting the importance of monitoring cancer risk in recovered patients. It is possible that androgen modulation in males and hormone responses in females, may also contribute to these differences. The relationship between severe COVID-19 and cancer warrants further investigation.