A proteína Spike do SARS-CoV-2 (do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) interage com os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e com a protease transmembrana de serina II (TMPRSS2) para entrar na célula humana. Substituições de aminoácidos em posições-chave no domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína Spike alteram a afinidade de ligação do SARS-CoV-2 com a ACE2 e TMPRSS2, podendo influenciar na taxa de infecção do vírus. Mutações específicas da ACE2 têm sido associados ao aumento da suscetibilidade ao SARS-CoV-2, e o mesmo pode ocorrer com variantes da TMPRSS2, afetando o risco de infecção e a gravidade da COVID-19. Além disso, o SARS-CoV-2 tem uma alta probabilidade de sofrer mutação e se adaptar ao ambiente. No entanto, o efeito dessas variações genéticas sobre a estabilidade e afinidade da interação Spike-ACE2 e Spike-TMPRSS2 ainda é pouco compreendido. Para avaliar o efeito de mutações e comparar mudanças estruturais entre os complexos, foi utilizado o método da simulação de dinâmica molecular (DM). A energia livre de ligação e a força de interação biomolecular foram estimadas pelo cálculo da área de superfície de Poisson-Boltzman da mecânica molecular MM/PBSA (do inglês, Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area). As simulações de dinâmica molecular revelaram uma trajetória estável com variações sutis, enfatizando alguns resíduos-chave na região de interação entre os complexos. A combinação de simulações de DM e métodos de aprendizado de máquina permitiu uma compreensão mais profunda sobre como as variações genéticas tanto no vírus quanto no receptor ACE2 podem impactar a região de interação entre essas proteínas essenciais. Os resultados deste estudo contribuem para o entendimento sobre como as variações genéticas no vírus e no receptor do hospedeiro influenciam a região de interação dessas proteínas, tendo implicações importantes para estratégias de tratamento, especialmente no campo da medicina de precisão.

The Spike protein of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) interacts with the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptors and transmembrane serine protease II (TMPRSS2) to enter the human cell. Amino acid substitutions in key positions in the receptor-binding domain (RBD) of the Spike protein alter the binding affinity of SARS-CoV-2 with ACE2 and TMPRSS2, potentially influencing the virus's infection rate. Specific ACE2 mutations have been associated with increased susceptibility to SARS-CoV-2, and the same may occur with TMPRSS2 variants, affecting the risk of infection and severity of COVID-19. Furthermore, SARS-CoV-2 has a high probability of mutating and adapting to the environment. However, the effect of these genetic variations on the stability and affinity of the Spike-ACE2 and Spike-TMPRSS2 interaction is still poorly understood. To evaluate the effect of mutations and compare structural changes between the complexes, the molecular dynamics (MD) simulation method was used. The binding free energy and biomolecular interaction strength were estimated by calculating the Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM/PBSA). Molecular dynamics simulations revealed a stable trajectory with subtle variations, emphasizing some key residues in the interaction region between the complexes. Combining MD simulations and machine learning methods allowed to gain deeper insights into how genetic variations in both the virus and the ACE2 receptor can impact the region of interaction between these essential proteins. The results of this study contribute to the understanding of how genetic variations in the virus and host receptor influence the interaction region of these proteins, having important implications for treatment strategies, especially in the field of precision medicine.