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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-11022020-172042
Documento
Autor
Nome completo
Patrícia Holanda Almeida
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Souza, Fernanda Fernandes (Presidente)
Paiva, Raquel de Melo Alves
Rodrigues, Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma
Silva, Giovanni Faria
Título em português
Associação do comprimento do telômero e de mutações na região promotora de TERT na progressão da fibrose hepática em pacientes com hepatite C crônica
Palavras-chave em português
Cirrose hepática
Fibrogênese hepática
Telomerase
Telômero
Resumo em português
Os mecanismos que favorecem a gravidade da doença hepática secundária à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) ainda são pouco conhecidos. Entre os pacientes com os mesmos fatores de risco, alguns desenvolvem rapidamente cirrose e carcinoma hepatocelular, enquanto outros têm um curso benigno. O atrito telomérico pode levar à falência de órgãos em doenças crônicas de alta taxa de renovação celular, como a cirrose hepática. A lesão celular crônica na infecção pelo HCV ativa, persistentemente, o sistema de reparo tecidual e o ciclo celular dos hepatócitos, o que pode provocar o encurtamento dos telômeros. No câncer de fígado, as mutações e alguns polimorfismos de nucleotídeo único no promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERTp) são indicativos de mau prognóstico. Nós hipotetizamos que o comprimento dos telômeros (CT) e as variantes genéticas no TERTp poderiam ser marcadores para a gravidade das doenças hepáticas secundárias à infecção pelo HCV. Foram medidos CT em 82 amostras de sangue e biópsias hepáticas de pacientes com HCV e 181 amostras de sangue de indivíduos saudáveis. Os tecidos hepáticos de 52 pacientes com HCV foram avaliados quanto a presença de variantes genéticas no TERTp. A coorte de HCV foi composta por 82,9% dos homens. A idade média dos pacientes com HCV e dos controles foi de 49,2 anos (± 10,8) e 36,4 (± 13,7) anos, respectivamente. De acordo com a classificação METAVIR, 70,7% eram F1 / F2 e 29,3% eram F3 / F4. A média de CT foi de 0,8 ± 0,3 no sangue de indivíduos saudáveis, de 0,7 ± 0,2 em pacientes com HCV com F1 / F2 e de 0,7 ± 0,2 com F3 / F4. CT de tecido hepático foi de 1,3 ± 0,5 em F1 / F2 e 1,2 ± 0,3 em F3 / F4. A diferença do CT não foi estatisticamente significativa nos níveis de gravidade da doença no sangue e no tecido hepático (p = 0,9 para ambos). O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no TERTp rs2853669 foi encontrado em 33,6% dos pacientes com HCV e foi mais frequente na fibrose leve (37,1% no F1 / F2) do que na forma mais grave (26,5% no F3 / F4). Concluimos que na infecção crônica pelo VHC, o comprimento dos telômeros não parece interferir como um fator independente na gravidade da doença hepática. O SNP rs2853669 foi encontrado enriquecido em pacientes com fibrose mais leve, sugerindo que esse SNP pode estar associado a um melhor prognóstico
Título em inglês
Association of telomere length and mutations in the TERT promoter region in the progression of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C
Palavras-chave em inglês
Fibrogenese hepatica
Hepatic cirrhosis
Telomerase
Telomere
Resumo em inglês
The mechanisms favouring the severity of liver disease secondary to hepatitis C virus (HCV) infection are still poorly understood. Among patients with the same known risk factors, some develop rapidly cirrhosis and hepatocellular carcinoma, while others have a benign course. Accelerated telomere attrition is a putative factor that leads to end-stage organ failure in chronic diseases of high cellular turnover such as liver cirrhosis. Chronic cellular injury in HCV infection persistently activates tissue repair system and hepatocyte cell cycle, which may provoke telomere shortening. In liver cancer, mutations and some single nucleotide polymorphisms in the telomerase reverse transcriptase promoter (TERTp) are indicative of poor prognosis. We hypothesized whether telomere length (TL) and genetic variants in the TERTp would be markers for severity of liver diseases secondary to HCV infection. Methods: We measured TL in 82 blood samples and liver biopsies of HCV patients and 181 blood samples of healthy subjects. Hepatic tissues of 52 HCV patients were screened for genetic variants in the TERTp. Results: HCV cohort was composed of 82.9% of males. The mean age of HCV patients and control subjects was 49.2 years (±10.8) and 36.4 (±13.7) years, respectively. According to the METAVIR classification, 70.7% were F1/F2 and 29.3% were F3/F4. Mean of TL was 0.8±0.3 in blood of healthy subjects, 0.7±0.2 in HCV patients with F1/F2, and 0.7±0.2 with F3/F4. TL of hepatic tissue was 1.3±0.5 in F1/F2 and 1.2±0.3 in F3/F4. TL difference was not statistically significant in the severity levels of the disease in blood and hepatic tissue (p=0.9 for both). The single nucleotide polymorphism (SNP) in the TERTp rs2853669 was found in 33.6% of HCV patients, and was more frequent in mild fibrosis (37.1% in F1/F2) than in the most severe form (26.5% in F3/F4). Conclusion: In chronic HCV infection, the telomere length does not appear to interfere as an independent factor in liver disease severity. The SNP rs2853669 was found enriched in patients with milder fibrosis, suggesting that this SNP may be associated with a better prognosis
 
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Data de Publicação
2020-03-17
 
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