O Ferro (Fe) apresenta uma posição central na interface patógeno-hospedeiro. Em mamíferos, um sistema altamente especializado atua na captura de Fe dos patógenos, e a capacidade dos patógenos de resistir à privação de Fe é considerado um fator crucial de virulência. No contexto da paracoccidioidomicose, uma doença causada por membros do complexo Paracoccidioides, há um aumento da aquisição de Fe em resposta a privação deste elemento. Isso inclui a produção por sideróforos, a captação de heme e ferro extracelular, processos regulados pelo fator de transcrição HapX. No entanto, existem poucos estudos em relação aos mecanismos de captação e síntese de sideróforos, a via de captação de heme da molécula de hemoglobina e dos genes que controlam a homeostase de Fe em Paracoccidioides. Sabe-se que vesículas extracelulares (VEs) desempenham um papel essencial na interação patógeno-hospedeiro durante infecções fúngicas. Dessa forma, investigamos o papel de VEs produzidas por P. brasiliensis na captação de ferro e mecanismos fisiopatológicos associados à infecção. Para isso, utilizamos uma linhagem mutante de P. brasiliensis para o gene HapX, a fim de avaliar a produção de VEs e seu impacto na virulência fúngica. Identificamos que VEs produzidas pelo mutante de P. brasiliensis para o gene HapX possuem propriedades imunomoduladoras, desencadeando a liberação de mediadores pró-inflamatórios, aumentando a capacidade fagocítica e a capacidade de killing por macrófagos derivados de medula óssea. Além disso, essas VEs demonstraram efeito protetivo no modelo in vivo de larvas de Galleria mellonella contra a infecção por P. brasiliensis. Em conjunto, nossos resultados sugerem uma correlação significativa entre a privação de Fe e mecanismos de secreção via VEs que contribuem para o sucesso da infecção por P. brasiliensis, contribuindo para o avanço no entendimento da paracoccidioidomicose.

Iron (Fe) holds a central position at the pathogen-host interface. In mammals, there is a highly specialized system for capturing Fe from pathogens, and the ability of pathogens to resist Fe deprivation is considered a crucial factor of virulence. In the context of paracoccidioidomycosis, a disease caused by members of the Paracoccidioides complex, there is an increase in Fe acquisition in response to the deprivation of this element. This includes the production of siderophores, the uptake of heme and extracellular iron, processes regulated by the transcription factor HapX. However, there are few studies regarding the mechanisms of siderophore uptake and synthesis, the heme uptake pathway from hemoglobin, and the genes that control Fe homeostasis in Paracoccidioides. It is known that extracellular vesicles (EVs) play an essential role in the pathogenhost interaction during fungal infections. Therefore, we investigated the role of EVs produced by P. brasiliensis in iron uptake and physiopathological mechanisms associated with infection. To do this, we used a mutant strain of P. brasiliensis for the HapX gene to assess the production of EVs and their impact on fungal virulence. We found that EVs produced by the P. brasiliensis mutant for the HapX gene have immunomodulatory properties, triggering the release of pro-inflammatory mediators, enhancing phagocytic capacity, and mediating the killing of bone marrow-derived macrophages. Furthermore, these EVs demonstrated a protective effect in an in vivo model of Galleria mellonella larvae against P. brasiliensis infection. Collectively, our results suggest a significant correlation between Fe deprivation and secretion mechanisms via EVs that contribute to the success of P. brasiliensis infection, advancing our understanding of paracoccidioidomycosis.