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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-17122019-124339
Documento
Autor
Nome completo
Denise Mayumi Tanaka
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Simões, Marcus Vinícius (Presidente)
Ramires, Felix José Alvarez
Schmidt, Andre
Volpe, Gustavo Jardim
Título em português
Efeito do uso prolongado de pentoxifilina em modelo experimental de cardiomiopatia crônica da doença de Chagas no hamster
Palavras-chave em português
Cardiomiopatia crônica da doença de Chagas
Disfunção ventricular
Hamsters
Inflamação
Microcirculação
Resumo em português
A doença de Chagas permanece como importante problema de saúde pública na América Latina, sendo atualmente uma doença emergente em países não endêmicos. É uma das principais causas de insuficiência cardíaca e morte súbita. A ocorrência de distúrbios microvasculares é comum na cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCC), podendo ocorrer secundariamente à inflamação miocárdica, e está relacionada ao desenvolvimento da disfunção ventricular esquerda. Assim, levanta-se a hipótese de que a terapia com droga imunomoduladora, capaz de atenuar o processo inflamatório miocárdico, possa reduzir as alterações de perfusão e impedir a progressão da disfunção miocárdica na CCC. Nesse contexto, o presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos do uso prolongado da pentoxifilina (PTX) sobre as alterações perfusionais miocárdicas e atividade inflamatória cardíaca e suas correlações com a evolução da disfunção sistólica ventricular esquerda, mediante emprego de métodos de imagem de alta resolução in vivo em modelo experimental de CCC em hamsters sírios. Inicialmente, os animais foram divididos nos seguintes grupos: controle + salina (CTR+SLN, n=9), controle + pentoxifilina (CTR+PTX, n=11), chagas + salina (CH+SLN, n=12) e chagas + pentoxifilina (CH+PTX, n=12). Na janela temporal de 6 meses pós infecção pelo T. cruzi (condição basal), os animais foram submetidos aos seguintes métodos de imagem in vivo: cintilografia de perfusão miocárdica com Sestamibi-Tc-99m (Mini-SPECT) e ecocardiografia transtorácica. Posteriormente, os animais foram tratados por 60 dias com PTX (20 mg/Kg/dia, ip) ou salina e, em seguida, foram reavaliados com os mesmos métodos de imagem. Ao final do estudo, o tecido miocárdico foi processado para análise histológica quantitativa para extensão de fibrose e do infiltrado inflamatório. Na condição basal, não evidenciamos diferença significativa entre os grupos estudados nos parâmetros ecocardiográficos (FEVE, DdVE e escore MPS) e de perfusão miocárdica. Após o tratamento, foi encontrado aumento significativo das áreas de defeitos de perfusionais (p=0,004) nos animais dos grupos CTR+PTX, de 0,0% (0,0-1,4) para 5,1% (0,0-18,0), e CH+SLN, de 0,0% (0,0-5,1) para 5,8% (0,0-30,3), enquanto que o grupo CH+PTX: 2,0% (0,0-7,0) apresentou valores semelhantes ao grupo CTR+SLN: 0,0 (,0-0,0). Foi observado redução, apesar de não significativa estatisticamente, dos valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) nos grupos CTR+PTX, de 54,0% (42,0-58,0) para 43,0% (33,0-56,0), CH+SLN, de 47,5% (26,0-59,0) para 38,0% (14,0-59,0) e CH+PTX, de 56,5% (37,0-59,0) para 42,5% (26,0-58,0), p>0,05 e aumento do diâmetro diastólico (DdVE) nos grupos CTR+PTX, de 7,7mm (7,1-8,5) para 8,1mm (7,5-9,4), CH+SLN, de 7,8mm (6,7-8,9) para 8,1mm (6,9-10,3) e CH+PTX, de 7,3 mm (6,3-8,1) para 7,9mm (6,9-9,3), p>0,05 após o tratamento. Na análise histológica, observou-se maior número de núcleos de células inflamatórias no grupo CH+SLN, 655,0 cel/mm² (425,0-779,0) e CH+PTX, 388,0 cel/mm² (248,0-582,0), quando comparado ao grupo CTR+SLN, 204,0 cel/mm² (148,0-225,0) e CTR+PTX, 220,5 cel/mm² (181,0-268,0), p<0,0001. Também foi encontrado maior número de células inflamatórias no grupo CH+SLN quando comparado ao grupo CH+PTX, p<0,05. A porcentagem de fibrose foi semelhante entre os grupos estudados. Conclusões: O uso prolongado de PTX em animais com CCC associouse à redução da progressão dos defeitos de perfusão miocárdica avaliados in vivo, ao longo da evolução da cardiopatia. Contudo, essa atenuação dos distúrbios de perfusão miocárdica não impediu a progressão da disfunção sistólica ventricular esquerda ou atenuou a intensidade das lesões tissulares inflamatórias neste modelo experimental. Nossos resultados sugerem, portanto, que a PTX possa ter atuado seletivamente na disfunção microvascular coronária, sem efeito significativo na redução da agressão inflamatória dos cardiomiócitos.
Título em inglês
Effect of prolonged use of pentoxifylline in experimental model of chronic Chagas cardiomyopathy in hamsters
Palavras-chave em inglês
Chronic Chagas cardiomyopathy
Coronary microcirculation
Hamsters
Inflammation
Ventricular dysfunction
Resumo em inglês
Chagas disease is an important public health problem in Latin America and an emerging disease in non-endemic countries. It is one of the leading causes of heart failure and sudden death. Microvascular ischemia is frequent in chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), which may occur secondary to myocardial inflammation, and may be involved in the physiopathogenic processes that lead to left ventricular systolic dysfunction (LVSD). The hypothesis is raised that reduction of microvascular ischemia with immunomodulatory drug therapy may attenuate the progression of LVSD in CCC. Thus, our objective was to assess the effects of prolonged use of pentoxifylline (PTX) on myocardial perfusion changes and on left ventricular systolic function using high resolution imaging methods. At first, adult female hamsters were divided into the following groups: control + saline (CTR+SLN, n=9), control + pentoxifylline (CTR+PTX, n=11), T. cruzi-infected animals treated with saline (CH+SLN, n=12) and infected animals treated with pentoxifylline (CH+PTX, n=12). After 6 months of infection (baseline condition), the animals were submitted to echocardiogram and rest myocardial perfusion scintigraphy by Mini-SPECT with Sestamibi-Tc99m. After, the animals were treated with intraperitoneal injections of PTX (20 mg/Kg) once a day or with an equal volume of saline for 60 days. After treatment the animals were reevaluated by the same imaging methods and euthanized. Cardiac tissue was prepared for quantitative histological analysis of the extent of fibrosis and of the inflammatory infiltrate. At baseline, we did not show any significant difference between the groups studied in the echocardiographic parameters (LVEF, DVEV and MPS score) and myocardial perfusion. After treatment, a significant increase of perfusion defects was observed in the CTR+PTX, from 0.0% (0.0-1.4) to 5.1% (0.0-18.0) and CH+SLN, from 0.0% (0.0-5.1) to 5.8% (0.0-30.3), p=0.004, whereas the CH+PTX group, 2.0% (0.0-7.0), presented similar values to the CTR+SLN group: 0.0 (0.0-0.0). There was a reduction, although not statistically significant, of left ventricular ejection fraction (LVEF) in the CTR+PTX group, from 54.0% (42.0-58.0) to 43.0% (33, 0-56.0), CH+SLN, from 47.5% (26.0-59.0) to 38.0% (14.0-59.0) and CH+PTX, 56.5% ( 37.0-59.0) to 42.5% (26.0-58.0), p> 0.05, and increase of diastolic diameter in the CTR+PTX groups, 7.7 mm (7.1-8.5 mm) to 8.1 mm (7.5-9.4), CH+SLN, from 7.8 mm (6.7-8.9) to 8.1 mm (6.9-10.3) and CH+PTX, from 7.3 mm (6.3-8.1) to 7.9 mm (6.9-9.3), p> 0.05 after treatment. Quantitative histological analysis revealed a larger number of nuclei of mononuclear inflammatory cells in the CH+SLN, 655.0 cel/mm² (425.0-779.0) and CH+PTX groups, 388.0 cel/mm² (248.0-582.0) when compared to the CTR+SLN group, 204.0 cel/mm² (148.0-225.0) and CTR+PTX groups, 220.5 (181.0-268.0). A higher number of inflammatory cells was also found in the CH + SLN group when compared to the CH + PTX group. The percentage of fibrosis was similar among the groups studied. Conclusions: The prolonged use of PTX in CCC animals was associated with reduced progression of myocardial perfusion defects evaluated in vivo. However, the reduction of myocardial perfusion defects did not prevent the progression of left ventricular systolic dysfunction or reduced intensity of inflammatory tissue lesions in this experimental model. Therefore, our results suggest that PTX may have selectively acted on coronary microvascular dysfunction, with no significant effect on reducing inflammatory tissue lesions.
 
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Data de Publicação
2020-05-05
 
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