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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-17122019-141734
Documento
Autor
Nome completo
Ludmilla Figueirêdo Vale Fontenelle
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Bueno Filho, Roberto (Presidente)
Carvalho, Luciana Martins de
Criado, Paulo Ricardo
Marques, Silvio Alencar
Título em português
Fatores clínicos e alelos HLA associados ao desfecho da pulsoterapia com dexametasona e/ou ciclofosfamida nos pênfigos: seguimento de 10 anos no Brasil
Palavras-chave em português
Ciclofosfamida
Dexametasona
HLA
Pênfigo
Pênfigo foliáceo
Pênfigo vulgar
Pulsoterapia
Resumo em português
Pênfigos são dermatoses bolhosas autoimunes associados a alelos HLA de suscetibilidade. Eficácia de pulsos endovenosos de dexametasona (DP), ou de dexametasona associada à ciclofosfamida (DCP), tem sido reportada nos pênfigos; no entanto, o resultado varia entre os relatos. Objetivos: Comparar dados demográficos, clínicos e alelos HLA com o desfecho da pulsoterapia em pacientes com pênfigo vulgar (PV) e pênfigo foliáceo (PF). Métodos: Estudo de coorte analítico retrospectivo com análise dos prontuários médicos do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, acompanhados de 2006 a 2016. Alocou-se o último paciente em 2014. Histopatologia, imunofluorescência e ELISA anti-desmogleina (Dsg) 1 e 3 confirmaram os diagnósticos e auxiliaram a agrupar os pacientes em PV e PF. A pulsoterapia consistiu em quatro fases: fase I com DP ou DCP a cada 28 dias, associado à prednisona (0.5 mg/kg/dia) e/ou ciclofosfamida (50 mg/dia) até a remissão; fase II, em nove pulsos sequenciais associados à prednisona e/ou ciclofosfamida oral para consolidação; fase III, em prednisona e/ou ciclofosfamida oral por 9 meses; e a fase IV, no acompanhamento sem medicamentos. Alelos HLA de suscetibilidade/proteção para PV e PF foram obtidos de Brochado et al., (2016); Franco Brochado et al., (2016). As variáveis foram compiladas em planilha Excel e a análise estatística foi realizada por testes não paramétricos, com significância P<0,05. Resultados: Foram incluídos 37 pacientes com PV e 41 com PF. Comparando o grupo PV ao PF, respectivamente, na fase I: i) o grupo PV apresentou menor duração da doença à prescrição da pulsoterapia (P<0,001), e menor número de pulsos para a remissão (6 e 10 pulsos; P=0,005); ii) a remissão (67,6% e 56,1%; P=0,355) e a falha [sem remissão após 24 (11-34) pulsos na fase I] foram semelhantes (13,5% e 14,6%; P=1,00), sendo a falha relacionada à faixa etária mais jovem no grupo PV (P=0,031). Nas fases I a III, a evasão também foi semelhante (32% e 26,8%; P=0,626). Na fase IV: i) a recidiva foi semelhante (8,1% e 9,7%; P=1,00); ii) 14 (37,8% e 34,1%) pacientes de cada grupo mantiveram a remissão (P=0,815), considerando 13 (1-56) meses de seguimento. Os dados não foram concluídos para 8,1% e 14,6% pacientes dos grupos PV e PF, respectivamente, pois ainda estavam em tratamento no momento da análise. Em geral, a pulsoterapia foi bem tolerada, e eventos adversos leves (infecção secundária de pele, infecção urinária, náusea e vômito, cefaleia e hematúria) ocorreram em 82,3% e 73,5% dos grupos PV e PF, respectivamente (P=0,435). Diagnosticou-se adenocarcinoma prostático em um paciente com PF 7 meses após a suspensão da pulsoterapia. Associação entre alelos HLA e desfecho da pulsoterapia não foi encontrada em ambos os grupos (P>0,05 para todos). Conclusões: Os grupos PV e PF apresentaram frequências de desfecho semelhantes à pulsoterapia. A falha foi relacionada à faixa etária mais jovem no grupo PV, portanto, a idade poderia ser considerada um fator prognóstico. Comparado ao PV, o grupo PF mostrou maior duração da doença antecedendo a pulsoterapia e maior número de pulsos na fase I para a remissão, estimulando-se a prescrição da pulsoterapia precocemente. A não associação com alelos HLA provavelmente está relacionada ao tamanho amostral insuficiente. A pulsoterapia propiciou remissão em 36% dos pacientes, com eventos adversos leves.
Título em inglês
Clinical and HLA features related to pulse therapy with dexamethasone and cyclophosphamide in pemphigus: a 10-year follow-up in Brazil
Palavras-chave em inglês
Cyclophosphamide
Dexamethasone
HLA
Pemphigus
Pemphigus foliaceus
Pemphigus vulgaris
Pulse therapy
Resumo em inglês
Pemphigus are autoimmune bullous diseases associated with HLA susceptibility alleles. The efficacy of intravenous pulses of dexamethasone (DP), or dexamethasone associated to cyclophosphamide (DCP), has been reported in pemphigus, however, the result varies among the reports. Objectives: To compare demographic and clinical data and HLA alleles with the outcome of pulse therapy in patients with pemphigus vulgaris (PV) and pemphigus foliaceus (PF). Methods: Retrospective analytical cohort study with medical records analysis of the University Hospital, Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo (HCFMRP - USP), followed from 2006 to 2016. The last patient was allocated in 2014. Histopathology, direct and/or indirect immunofluorescence and ELISA anti-desmogleins (Dsg) 1 and 3 confirmed the diagnosis and helped to group patients into PV and PF. Pulse therapy consisted four phases: phase I comprised DP or DCP every 28 days, associated to prednisone (0.5 mg/kg/day) and/or cyclophosphamide (50 mg/day) until the remission; phase II, nine consecutive pulses associated to oral prednisone and/or cyclophosphamide for consolidation; phase III, oral prednisone and/or cyclophosphamide for 9 months; and phase IV, follow-up without medications. HLA susceptibility/protection alleles to PV and PF were compiled from Brochado et al., (2016); Franco Brochado et al., (2016). A database was compiled on an Excel spreadsheet and statistical analysis was performed by non-parametric tests, with significance P<0.05. Results: It has been included 37 PV and 41 PF patients. Comparing PV to PF group, respectively, in phase I i) PV group presented shorter disease duration before the pulse therapy prescription (P<0.001) and a fewer number of pulses to achieve remission (6 and 10 pulses; P=0.005); ii) remission (67.6% and 56.1%; P=0.355) and failure (no remission after 24 (11-34) pulses in phase I) (13.5% and 14.6%; P=1.00) were similar; failure was related to the youngest patients in the PV group (P=0.031). In phases I-III, dropout was similar (32% and 26.8%; P=0.626). In phase IV i) relapse was similar (8.1% and 9.7%; P=1.00), ii) 14 patients in each group achieved and maintained remission (37.8% and 34.1%; P=0.815), after 13-month follow-up (1-56). Data were incomplete for 8.1% and 14.6% of the PV and PF groups, respectively, because they were still being treated at the time of analysis. In general, pulse therapy was well tolerated, and minor side events (skin lesion infection, urinary infection, nausea and vomiting, headache, and hematuria) occurred in 82.3% and 73.5% of PV and PF groups, respectively (P=0.435). Prostatic adenocarcinoma was diagnosed in a PF patient 7 months after pulse therapy was suspended. Association between HLA alleles and pulse therapy outcome was not found in both groups (P>0,05 for all). Conclusions: PV and PF groups present similar outcome frequencies on pulse therapy. Failure was related to the younger age group in PV patients, so age could be a prognostic factor. Compared to PV group, PF group showed the longest disease duration before the pulse therapy and a greater number of pulses in phase I to achieve remission, stimulating earlier pulse therapy prescription. Lack of association with HLA alleles is probably due to the insufficient sample size. Pulse therapy provided remission in 36% of the patients, with mild adverse events.
 
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Data de Publicação
2020-04-29
 
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