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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.17.2018.tde-06042018-094440
Document
Auteur
Nom complet
Bruno Lopes dos Santos
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2017
Directeur
Jury
Tumas, Vitor (Président)
Guimaraes, Elaine Aparecida Del Bel Belluz
Júnior, Wilson Marques
Mata, Ignacio Fernandez
Schuh, Artur Francisco Schumacher
Titre en portugais
Análise de preditores clínicos e genéticos para o surgimento de discinesias induzidas por L-DOPA na doença de Parkinson
Mots-clés en portugais
Discinesia
Doença de Parkinson
Fatores de risco
L-DOPA
Polimorfismos
Resumé en portugais
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum do mundo, e seu tratamento atual se baseia principalmente no uso de medicações que facilitam a transmissão dopaminérgica nos núcleos da base. A L-DOPA é a principal medicação usada no tratamento da DP, contudo seu uso crônico está associado ao surgimento de complicações motoras, como as discinesias induzidas por L-DOPA (DIL). As DIL ocorrem em cerca de 50% dos pacientes com DP que usaram LDOPA por cerca de 4 a 6 anos, e podem causar uma série de impactos negativos aos pacientes. Pela incapacidade adicional que esta complicação traz aos pacientes com DP, a definição de fatores que possam predizer o surgimento das DIL é de importância direta para o clínico que prescreve L-DOPA rotineiramente. O objetivo deste estudo foi determinar os principais fatores de risco clínicos e genéticos para o desenvolvimento de DIL em uma casuística de pacientes brasileiros com DP. Um estudo transversal foi realizado em pacientes brasileiros de dois centros (Ribeirão Preto e São Paulo) como parte do projeto "Latin American Research Consortium on the Genetics of PD" (LARGE-PD), incluindo apenas pacientes com DP e em uso de L-DOPA. A avaliação foi baseada em um exame neurológico completo e em uma entrevista semi-estruturada feita por um médico neurologista especialista em Distúrbios de Movimentos. A presença de DIL foi considerada se a pontuação fosse >= 1 no item 32 da Parte IV na MDS-UPDRS. Baseados em estudos prévios, nós escolhemos oito polimorfismos tipo single nucleotide polymorphism (SNP) nestes genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. A genotipagem foi realizada através de ensaios TaqMan SNP. Foram realizados modelos de regressão logística e análises de sobrevivência para identificarmos os fatores de risco clínicos e genéticos associados ao surgimento de DIL. Ao todo, foram analisados 199 pacientes (sexo masculino - 59%; idade média 61.8 anos), sendo 96 indivíduos (48.2%) com DIL. Através de um modelo de regressão logística multivariado com 7 variáveis independentes, o fenótipo clínico motor do tipo postural instability with gait disorder (PIGD) (OR 0.17, IC 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longos períodos de tratamento com L-DOPA (OR 1.31, IC 95% 1.17-1.47; p < 0.001), altas doses diárias equivalentes de L-DOPA (OR 1.00, IC 95% 1.000-1.002; p = 0.04) e a início precoce dos sintomas da 11 DP (OR 1.04, IC 95% 1.01-1.07; p = 0.009) foram os fatores de risco clínicos mais associados ao surgimento de DIL. Dentre os fatores de risco genéticos, apenas o alelo T do SNP rs1799836 no gene da MAOB esteve associado ao aumento na chance de surgimento de DIL (OR 1.51, IC 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Nossos resultados mostraram que a predição de surgimento de DIL em pacientes com DP em uso de L-DOPA pode ser feita através de alguns fatores de risco clínicos (fenótipo clínico motor, duração do tratamento com L-DOPA, dose diária equivalente de L-DOPA e idade de início de sintomas) e genéticos, como o SNPrs1799836 no gene da MAOB. Novos estudos com amostras maiores e desenhos prospectivos longitudinais são necessários para se explorar a associação entre estes preditores e o surgimento de DIL.
Titre en anglais
Analysis of clinical and genetic predictors for the onset of L-DOPA-induced dyskinesias in Parkinson's disease
Mots-clés en anglais
Dyskinesia
L-DOPA
Parkinson's disease
Polymorphisms
Risk factors
Resumé en anglais
Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world, and its treatment is mainly based on drugs involved on dopaminergic neurotransmission in basal ganglia. L-DOPA is the major medication used on the management of PD, but its chronic use is associated with the onset of motor complications, as L-DOPA-induced dyskinesias (LID). LID occur in approximately 50% of patients using L-DOPA over 4 and 6 years, and they cause negative impacts on the quality of life of patients PD. To predict the onset of LID based on clinical and genetic risk may be an useful tool for clinicians which prescribe L-DOPA. The aim of this study was to determinate the main clinical and genetic risk factors for the onset of LID in Brazilian PD patients. A cross-sectional study was conducted with Brazilian PD patients from two centers (Ribeirao Preto and Sao Paulo) as part of the Latin American Research consortium on the Genetics of PD (LARGE-PD), which enrolled only PD patients using L-DOPA. PD patients were submitted to neurological examination and semi-structured interviews performed by movement disorders specialists. Presence of LID was confirmed if UPDRS Part IV had a score >= 1 on item 32. Based on previous studies, we chose eight Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) in the following genes: COMT, MAOB, ANKK1, DRD3, DAT1, BDNF, ADORA2A and NOS1. Genotyping was performed using TaqMan SNP genotyping assays. We performed logistic regression and survival analysis to identify clinical and genetic risk factors associated with LID onset We enrolled 199 PD patients (males - 59%; mean age 61.8 years), and 96 patients (48.2%) had LID. At a multivariate model with 7 independent variables, postural instability with gait disorder (PIGD) clinical phenotype (OR 0.17, CI 95% 0.07-0.39; p < 0.001), longer duration of L-DOPA therapy (OR 1.31, Cl 95% 1.17-1.47; p < 0.001), higher L-DOPA equivalent daily doses (OR 1.00, CI 95% 1.000-1.002; p = 0.04), as also as early onset of PD (OR 1.04, CI 95% 1.01-1.07; p = 0.009) were the clinical risk factor more associated with onset of LID. Regarding genetic risk factors, only MAOB SNP rs1799836 was associated with LID, with the T allele increasing the risk of developing LIDs (OR 1.51, CI 95% 1.00-2.28; p = 0.05). Our results showed onset of LID can be predicted based on some clinical (motor clinical phenotype, duration of L-DOPA therapy, L-DOPA equivalent daily dose and age at PD onset) and genetic risk factors, as MAOB SNP rs1799836. Further studies in larger samples, using longitudinal and prospective designs, are needed to explore the association between these predictors and onset of LID.
 
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Date de Publication
2018-07-24
 
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