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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-01062020-091857
Documento
Autor
Nome completo
Mouzarllem Barros dos Reis
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Faccioli, Lucia Helena (Presidente)
Braga, Eliane Candiani Arantes
Bonato, Vania Luiza Deperon
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes
Título em português
Investigação sobre alterações cardíacas que ocorrem no envenenamento pela peçonha do escorpião Tityus serrulatus
Palavras-chave em português
Acetilcolina
Ativação neuroimune
Disfunção cardíaca
Inflamação
PGE2
Tityus serrulatus
Resumo em português
O envenenamento por Tityus serrulatus induz sintomas locais ou sistêmicos, como dor intensa e inflamação. No envenenamento severo, reações sistêmicas culminam em edema agudo de pulmão e choque cardiogênico, que potencialmente pode levar à morte. Nosso grupo demonstrou que os receptores de reconhecimento padrão, como TLR2 e TLR4 em macrófagos, reconhecem a peçonha de T. serrulatus (TsV) resultando na produção de mediadores pró-inflamatórios, como citocinas e eicosanoides. Além disso, a inoculação de camundongos com TsV induz edema pulmonar e morte mediados pela ativação do inflamassoma NLRP3 e liberação de IL-1β, por um processo regulado por mediadores lipídicos. No entanto, os mecanismos responsáveis pelas manifestações cardíacas durante o escorpionismo são pouco conhecidos. Assim, neste projeto, empregando animais selvagens (C57Bl/6 ou WT) ou deficientes do receptor para IL-1β (Il1r1-/-) inoculados com dose letal de TsV (180 µg.kg-1), avaliamos a função cardíaca, por meio da técnica de ecocardiograma e canulação da carótida, e determinamos a pressão arterial, função cardíaca, a produção de mediadores inflamatórios no tecido cardíaco e a liberação de neurotransmissores sistemicamente. Observamos que ocorre aumento da produção de IL- 1β e PGE2 no tecido cardíaco somente em camundongos C57Bl/6, e que a sinalização mediada por IL-1β é essencial para as alterações da frequência cardíaca e a da pressão arterial, uma vez que em camundongos Il1r1-/- ou animais WT tratados com dexametasona não ocorre queda na pressão arterial, batimentos cardíacos e nem alterações no ecocardiograma, além de sobreviverem ao envenenamento. Além disso, demonstramos que sinalização dependente do receptor IL-1R é essencial para a produção de PGE2, que por sua vez, via receptores EP2/EP4, controla a liberação de acetilcolina, mas não de adrenalina ou noradrenalina. Além disso, determinamos que fibroblastos cardíacos, mas não os cardiomiócitos, produzem IL-1β após estimulação com o veneno in vitro. Esses dados comprovam que no envenenamento por escorpião, ocorre ativação do eixo IL-1β/IL- 1R/PGE2/EP2-EP4/ACh responsável pela liberação de acetilcolina que leva à disfunção cardíaca e mortalidade. Com base nos nossos resultados, estamos propondo que além da administração do soro antiescorpiônico, seja feita terapia adicional com alta dose de corticoide logo após a picada pelo escorpião, para prevenir a liberação dos mediadores inflamatórios e de acetilcolina, e assim minimizar o risco de morte no escorpionismo.
Título em inglês
Investigation of cardiac alterations that occur in poisoning by Tityus serrulatus scorpion venom
Palavras-chave em inglês
Acetylcholine
Cardiac dysfunction
Inflammation
Neuroimmune activation
PGE2
Tityus serrulatus
Resumo em inglês
Tityus serrulatus envenomation induces local or systemic symptoms such as severe pain and inflammation. In severe manifestations, systemic reaction culminates in acute lung edema and cardiogenic shock, which can potentially lead to death. Our group demonstrated that pattern recognition receptors such as TLR2 and TLR4 in macrophages recognize T. serrulatus (TsV) venom resulting in the production of pro-inflammatory mediators such as cytokines and eicosanoids. In addition, mouse inoculation with TsV induces pulmonary edema and death mediated by activation of the NLRP3 inflammasome and IL-1β release by a process regulated by lipid mediators. However, the mechanisms responsible for cardiac manifestations during scorpionism are poorly understood. Thus, in this project employing wild-type animals (C57Bl / 6 or WT) or IL-1β receptor-deficient animals (Il1r1-/-) inoculated with a lethal dose of TsV (180 µg.kg-1), we evaluated cardiac function by echocardiogram and carotid cannulation technique, and we determined blood pressure, the production of inflammatory mediators in heart tissue and neurotransmitters release systemically. We observed that IL-1β and PGE2 production increased in cardiac tissue only in C57Bl/6 mice, and that IL-1β-mediated signaling is essential for changes in heart rate and blood pressure. Il1r1-/- or dexamethasone-treated WT animals do not experience a drop in blood pressure, heartbeat or echocardiographic changes, as well as in survival rate. In addition, we have shown that IL-1R receptor-dependent signaling is essential for PGE2 production, which in turn, via EP2/EP4 receptors, controls the release of acetylcholine, but not adrenaline or noradrenaline. In addition, we determined that cardiac fibroblasts, but not cardiomyocytes, produce IL-1β after venom stimulation in vitro. These data show that scorpion poisoning activates the IL-1β/IL-1R/PGE2/ACh axis and is responsible for acetylcholine release leading to cardiac dysfunction and mortality. Based on our results, we are proposing that in addition to the administration of anti-scorpion serum, additional high-dose corticosteroid therapy should be given soon after scorpion bite to prevent the release of inflammatory mediators and acetylcholine, thereby minimizing the risk of death in scorpionism.
 
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Data de Publicação
2020-07-13
 
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