A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição patológica que afeta muitas pessoas em todo o mundo. Pacientes com DHGNA são mais suscetíveis a respostas inflamatórias sistêmicas, incluindo sepse, que é acompanhada por danos progressivos e graves no fígado. No entanto, os mecanismos imunológicos que regulam as respostas hiperinflamatórias na DHGNA permanecem desconhecidos. No presente estudo, relatamos que camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura e deficiente em colina a curto prazo, que não apresentaram sinais de danos hepáticos e inflamação, são mais suscetíveis a uma inflamação sistêmica moderada semelhante à sepse induzida pelo desafio com LPS devido a uma resposta imune específica do fígado. Mecanicamente, os camundongos endotoxêmicos mostram uma produção excessiva de IFNγ pelas células NK hepáticas que provoca níveis elevados de TNFα por uma subpopulação específica de neutrófilos expressando PD-L1, exacerbando os danos hepáticos e a mortalidade. Notavelmente, o bloqueio farmacológico de PD-L1 regulou o recrutamento de neutrófilos para o fígado e a produção de TNFα, prevenindo os danos hepáticos e a gravidade da expectativa de vida do hospedeiro. Nosso estudo nos permite descrever a DHGNA como um novo fator de risco para agravamento da sepse e também sugere novas abordagens terapêuticas para desenvolver estratégias eficazes para controlar as respostas hiperinflamatórias nessas condições metabólicas e melhorar os resultados para os pacientes.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a pathological condition affecting many individuals worldwide. Patients with NAFLD are more susceptible to systemic inflammatory responses, including sepsis, which is accompanied by a progressive and severe liver damage. However, the immunological mechanisms that regulate the hyper-inflammatory responses in NAFLD remains unknown. In the present study, we reported that short-term HFCD (Choline Deficient High Fat Diet)-fed mice, which showed no signs of hepatic damage and inflammation, are more susceptible to a moderate sepsis-like systemic inflammation induced by LPS challenge due to a liver-specific immune response. Mechanistically, the endotoxemic mice show an excessive hepatic NK-producing IFNγ production that provokes high TNFα levels by a specific sub-population of PD-L1 expressing neutrophils, exacerbating the liver damage and mortality. Notably, the pharmacological blockage of PD-L1 regulated the massive liver recruitment of neutrophils and TNFα production, preventing the hepatic damage and the severity of the host lifespan. Our study allows us to describe NAFLD as a new risk factor of sepsis aggravation and also suggests novel therapeutic avenues to design effective strategies to control hyperinflammatory responses in these metabolic conditions and improve outcomes for patients.