HLA-G é uma molécula de histocompatibilidade de classe Ib, considerada tolerogênica, que possui um importante papel na supressão da resposta imune. Existem 58 alelos descritos para o gene HLA-G que codificam 18 proteínas e ainda 2 alelos nulos. O RNA mensageiro que codifica a proteína HLA-G pode dar origem a pelo menos 7 isoformas distintas por mecanismos de edição alternativa (splicing alternativo), sendo que as funções dessas isoformas são pouco conhecidas, mas poderiam estar envolvidas na modulação da atividade de leucócitos. Considerando que todos os segmentos da molécula HLA-G, bem como suas isoformas possam contribuir para a capacidade supressora e interação com receptores do sistema imune, o conhecimento da estrutura terciária completa dessas proteínas é necessário. O intuito do trabalho foi a obtenção da estrutura completa da proteína HLA-G, incluindo a região transmembrana e cauda citoplasmática, além das estruturas completas das isoformas solúveis HLA-G5, HLA-G6 e HLA-G7, por meio da combinação de metodologias de modelagem molecular por homologia, modelagem molecular ab initio e docking molecular. Nosso estudo demonstrou a estabilidade estrutural e o padrão de movimentação da molécula HLA-G completa inserida em uma bicamada lipídica. As simulações referentes à isoforma HLA-G5 demonstraram a grande instabilidade das estruturas que não possuem o peptídeo e β2-microglobulina acoplada. As conformações monoméricas testadas para isoforma HLA-G6 não foram estáveis quando submetidas à dinâmica molecular e talvez HLA-G6 não possa existir como monômero solúvel e precise estar em uma conformação dimérica para ser expressa de forma estável. Para as possibilidades estruturais avaliadas para o monômero da isoforma HLA-G7, foi possível observar que o monômero contendo peptídeo demonstrou ser muito estável e de forma geral, mais estável do que a mesma construção na ausência do peptídeo. Em relação aos dímeros de HLA-G7, um dímero MHC-like, contendo o peptídeo, foi a estrutura mais estável gerada. Tais modelos completos poderão ser utilizados para modelagem in silico dos demais alelos e isoformas produzidas, além da realização de screenings virtuais para busca de possíveis receptores do sistema imune e moléculas que ainda não possuem interação descrita com HLA-G e suas isoformas.

HLA-G is a class Ib histocompatibility molecule, considered tolerogenic, that plays an important role in suppressing the immune response. There are 58 alleles described for the HLA-G gene encoding 18 proteins and 2 null alleles. The messenger RNA encoding the HLA-G protein may give rise to at least 7 distinct isoforms by alternative splicing mechanisms, and little is known regarding the functions of these isoforms, but they could be involved in the modulation of leukocyte activity. Considering that all segments of the HLA-G molecule, as well as its isoforms may contribute to the suppressive capacity and interaction with receptors of the immune system, knowledge of the complete tertiary structure of these proteins is necessary. The aim of this work was to obtain the complete structure of the HLA-G protein, including the transmembrane and cytoplasmic tail region, as well as the complete structures of the soluble isoforms HLA-G5, HLA-G6 and HLA-G7, by combining homology and ab initio molecular modeling and molecular docking. Our study demonstrated the structural stability and movement patterns of the complete HLA-G molecule inserted in a lipid bilayer. The simulations associated to the HLA-G5 isoform demonstrated the great instability of structures lacking the peptide and coupled β2-microglobulin. The monomeric conformations tested for the HLA-G6 isoform were not stable when subjected to molecular dynamics and perhaps HLA-G6 may not exist as a soluble monomer, requiring a dimeric conformation for stable expression. For the HLA-G7 structural possibilities evaluated, it was possible to observe that the peptide-containing monomer was stable and generally more stable than the same construct in the absence of the peptide. Regarding the HLA-G7 dimers, the MHC-like dimer containing the peptide was the most stable structure generated. Such complete models can be used for in silico modeling of the other alleles and isoforms produced, as well as virtual screenings to search for possible receptors of the immune system and molecules that do not yet have an interaction described with HLA-G and its isoforms.