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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2023.tde-30062023-093518
Document
Author
Full name
Luis Eduardo Alves Damasceno
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2023
Supervisor
Committee
Alves Filho, José Carlos Farias (President)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Cunha, Larissa Dias da
Pereira, Renata de Meirelles Santos
Title in Portuguese
A via de sinalização de STING limita o potencial patogênico de células TH17
Keywords in Portuguese
AhR
Células TH17
IL-10
IRF3
Patogenicidade
Rorγt
STING
Abstract in Portuguese
Ácidos nucléicos são carreadores essenciais da informação genética dos organismos vivos. Sabe-se que o processo inflamatório com lesão tecidual resulta em liberação de fragmentos de DNA que podem ativar respostas imunes. A proteína STING (STimulator of INterferon Genes) é um importante componente intracelular da maquinaria de reconhecimento de DNA citoplasmático, microbiano ou próprio, promovendo classicamente a expressão de IFNs do tipo I. Contudo, a sinalização STING está majoritariamente associada a respostas imunes inatas, sendo pouco explorada em células da imunidade adaptativa. Células TH17 compreendem uma subpopulação de linfócitos T CD4 implicada na defesa do hospedeiro contra bactérias extracelulares e fungos, mas também por promover inflamação em doenças autoimunes. Fatores externos e/ou intrínsecos têm sido descritos por promover modificações transcricionais, epigenéticas e pós-traducionais que regulam o estado funcional destas células. De fato, as células TH17 têm sido destacadas por apresentarem alta plasticidade de acordo com o contexto. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar o papel de STING sobre a plasticidade e potencial patogênico de células TH17. Inicialmente, observamos que STING é expresso e funcional em células TH17 e sua ativação é capaz de limitar a produção de IL-17A, enquanto aumenta a expressão de IL-10 in vitro. Curiosamente, demonstramos que as células TH17 não-patogênicas expressam níveis mais elevados de STING do que aquelas ativadas em condições patogênicas. De acordo, a atividade de STING acompanha reduzida expressão do marcador patogênico Il23r e aumento na expressão de Il10 e Cd5l, os quais estão associados ao estado não-patogênico de células TH17. Ainda, observamos que os efeitos induzidos por STING ocorrem de forma independente da sinalização de IFNs do tipo I. Mecanisticamente, vimos que a produção de IL-10 induzida por STING requer parcialmente a sinalização do receptor AhR. Em paralelo, Rorγt e IRF3 são capazes de interagir entre si, e que a forma ativa de IRF3 encontrase no núcleo de células TH17 exclusivamente após ativação de STING. Neste cenário, a localização de IRF3 ativado no núcleo coincide com a alta expressão de Rorγt neste compartimento. De fato, observamos que a sinalização desencadeada por STING reduz a ligação de Rorγt à região CNS2 no gene Il17a, que é crucial para a transcrição e expressão de IL-17A. Em uma abordagem translacional, observamos que células TH17 humanas ativadas com agonistas de STING in vitro recapitulam os efeitos observados em células murinas. Portanto, nossos achados revelam um papel intrínseco de STING em limitar o programa patogênico de células TH17, propondo-o como um importante alvo farmacológico para doenças inflamatórias mediadas por células TH17.
Title in English
The STING signaling pathway limits the pathogenic potential of TH17 cells
Keywords in English
AhR
IL-10
IRF3
Pathogenicity
Rorγt
STING
TH17 cells
Abstract in English
Nucleic acids are essential carriers of genetic information in living organisms. It is known that the inflammatory process along with tissue damage results in the release of DNA fragments that may activate immune responses. The STING protein (STimulator of INterferon Genes) is an important intracellular component of the microbial or self- cytoplasmic DNA recognition machinery, classically promoting the expression of type I IFNs. However, STING signaling is mostly associated with innate immune responses, being poorly explored in adaptive immunity cells. TH17 cells comprise a subpopulation of CD4 T lymphocytes implicated in host defense against extracellular bacteria and fungi, but also in promoting inflammation in autoimmune diseases. External and/or intrinsic factors have been described to promote transcriptional, epigenetic and post-translational changes that regulate the functional state of these cells. In fact, TH17 cells have been highlighted for presenting high plasticity according to the context. In this sense, the aim of this study was to evaluate the role of STING on the plasticity and pathogenic potential of TH17 cells. Initially, we observed that STING is expressed and it is functional in TH17 cells, and its activation is able to limit the production of IL-17A, while increasing the expression of IL-10 in vitro. Interestingly, we demonstrated that non-pathogenic TH17 cells express higher levels of STING than those activated under pathogenic conditions. Accordingly, STING activity accompanies reduced expression of the pathogenic marker Il23r and increased expression of Il10 and Cd5l, which are associated with the non-pathogenic state of TH17 cells. Furthermore, we observed that STING-induced effects occur independently of type I IFN signaling. Mechanistically, we noticed that STING-induced IL-10 production partially requires AhR receptor signaling. In parallel, Rorγt and IRF3 are able to interact with each other, and that the active form of IRF3 is found in the nucleus of TH17 cells exclusively after activation of STING. In this scenario, the localization of activated IRF3 in the nucleus coincides with the high expression of Rorγt in this compartment. Indeed, we observed that STING-triggered signaling reduces Rorγt binding to the CNS2 region in the Il17a gene, which is crucial for transcription and expression of IL-17A. In a translational approach, we observed that human TH17 cells activated with STING agonists in vitro recapitulate the effects observed in murine cells. Therefore, our findings reveal an intrinsic role of STING in limiting the pathogenic program of TH17 cells, proposing it as an important pharmacological target for inflammatory diseases mediated by TH17 cells.
 
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Publishing Date
2023-07-04
 
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