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Dissertação de Mestrado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Mariane Cristina do Nascimento
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Rego, Eduardo Magalhães (Presidente)
Chahud, Fernando
Machado Neto, João Agostinho
Silva, Celso Arrais Rodrigues da
Título em português
Estudo de células mesenquimais da medula óssea de pacientes com leucemia mielóide aguda e de indivíduos saudáveis em um ensaio de cocultivo com blastos leucêmicos
Palavras-chave em português
Células-tronco mesenquimais
Leucemia mieloide aguda
Nicho medular
Resumo em português
As células-tronco mesenquimais (MSCs) da medula óssea compreendem uma população de células multipotentes com propriedades imunorreguladoras e capacidade de secreção de fatores de crescimento, desempenhando um papel fundamental na regulação da hematopoiese. À luz dessas propriedades, alguns estudos fornecem uma análise das relações estabelecidas entre células-tronco hematopoiéticas normais (HSCs) e MSCs quando expostas à cocultura. Jing et al. (Haematologica, 2010) demonstram neste tipo de arranjos de cocultura a geração de três populações distintas de células: células não aderentes (Fração A), células aderidas à superfície de MSCs (Fração B) e células abaixo das MSCs (Fração C). Além disso, dados recentes apontam para a associação da progressão da doença com a evidência de transferência de mitocôndrias funcionais (mt) e espécies reativas de oxigênio (ROS) das MSCs para as células leucêmicas. É teorizado como um mecanismo de MSCs, a fim de reduzir as espécies reativas de oxigênio (ROS). No entanto, os desempenhos diferenciais nesses processos de transferência entre MSCs normais e leucêmicas em sistemas de cocultura em cada uma dessas populações de células distintas não foram estabelecidos. As células leucêmicas (CD45+) têm um aumento de quase três vezes na proliferação em todas as três populações após a cocultura com MSCs leucêmicas, mas não após a cocultura com MSCs saudáveis. As células CD45+ da fração A têm uma baixa taxa de proliferação em cocultura com MSCs normais comparadas com as células leucêmicas. Em 5d, as MSCs leucêmicas (CD73+) aumentam 20 vezes a coloração de mitotracker em comparação com 3d, implicando que os blastos AML estimulam MSCs a produzir mais mt, embora os MSCs normais apresentem os mesmos níveis de mitotracker em 3 / 5d. Além disso, os níveis de mtROS diminuem em 10 vezes em 5d em comparação com 3d em leucemia, mas não em MSCs normais, sugerindo uma recuperação mediada por mt em MSCs leucêmicas após a cocultura. Finalmente, o ROS total diminui 2 vezes nas células CD45+ após cocultura com MSCs leucêmicas por 5d, mas não em contrapartida normal. Em essência, esses achados sugerem diferentes mecanismos de doação mitocondrial de MSCs para blastos LMA. Além disso, o estudo fornece um passo importante nacompreensão da natureza complexa do metabolismo do tumor, não apenas na célula maligna, mas também dentro do microambiente que a suporta.
Título em inglês
Comparison of the effects of mesenchymal stem cells from patients with acute myeloid leukemia and from healthy donnors on a coculture assay with leukemic blasts
Palavras-chave em inglês
Acute myeloid leukemia
Bone marrow niche
Mesenchymal stem cells
Resumo em inglês
Bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs) comprise a population of multipotent cells with immunoregulatory properties and the capability of secreting growth factors, playing a key role in the regulation of hematopoiesis. In light of these properties, some studies provide analysis of the relations established between normal hematopoietic stem-cells (HSCs) and MSCs when exposed to coculture. Jing et al. (Haematologica, 2010) demonstrate in these kind of coculture arrangements the generation of three distinct cells populations: non-adherent cells (supernatant), phasebright cells (adhered to the surface of MSCs) and phase-dim cells (beneath the MSCs). Furthermore, recent data pointed to the association of disease progression in AML with the evidence of functional mitochondria (mt), and reactive oxygen species (ROS) transference from MSCs to the blasts cells. It is theorized as a mechanism of MSCs in order to reduce the reactive oxygen species (ROS). Nevertheless, the differential performances in these transference process among normal and leukemic-MSCs in coculture systems in each of those distinct cells populations were not established. AML cells (CD45+) have an increase of almost 2.5-fold in proliferation in all of 03 populations after coculture with leukemic-MSCs but not after coculture with a normalMSCs. The CD45+ cells in phase-bright/dim have a low proliferation rate in coculture with normal-MSCs compared with the leukemic cells. In 5d, the leukemic-MSCs (CD73+) increase 20-fold the mitotracker staining compared with 3d, implying that AML blasts stimulate MSCs to produce more mt, albeit the normal-MSCs present the same mitotracker levels in 3/5d. Additionally, the mtROS levels decrease by 10-fold in 5d compared with 3d in leukemic, but not in normal-MSCs, suggesting mt mediated recover in leukemic-MSCs after coculture. Finally, total ROS decrease 2-fold in CD45+ cells after coculture with leukemic-MSCs for 5d, but not in normal counterpart. In essence, these findings suggest different mechanisms of mitochondrial donation from MSCs to AML blats. Moreover, the study provides an important step in the understanding of the complex nature of tumor metabolism, not only in the malignant cell, but also within the microenvironment which supports it.
 
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Data de Publicação
2019-08-15
 
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