Mutações nos genes isocitrato hidrogenasse 1 e 2 (IDH1/2) ocorrem em diferentes tipos de câncer, como gliomas e colangiocarcinoma, e podem ser relacionadas a mudanças nos níveis de metilação de DNA de células tumorais, o que resulta em alterações nos padrões de expressão gênica via mecanismos epigenéticos. Essas modificações resultantes de tais mecanismos ainda não estão bem elucidadas em alguns casos, permanecendo um importante tópico de investigação. Propomos então, por meio da análise integrativa de dados de metilação de DNA e expressão de RNA, identificar potenciais elementos regulatórios e alvos transcricionais que podem estar associados com mutações no gene IDH em amostras tumorais (IDHmut) comparadas com amostras IDH selvagem do mesmo tipo tumoral. Foram analisados dados de metilação de DNA de 3140 amostras e dados de expressão de RNA de 2785 amostras de 9 tipos tumorais nos quais a ocorrência de tais mutações já foi identificada, incluindo: glioma de baixo grau (LGG), colangiocarcinoma (CHOL), melanoma cutâneo (SKCM), glioblastoma (GBM), carcinoma endometrial (UCEC), leucemia mieloide aguda (LAML), carcinoma urotelial (BLCA), carcinoma hepatocelular (LIHC) e adenocarcinoma de cólon (COAD). Para a realização das análises foram utilizadas ferramentas computacionais de código aberto do R/bioconductor. Os resultados mostraram que as amostras do grupo IDH mutante em comparação com o grupo IDH selvagem exibem alteração no perfil de expressão gênica e um perfil hipermetilador, sendo mais evidente em: CHOL, LAML, LIHC e gliomas (LGG e GBM). No entanto, as alterações epigenéticas identificadas são, em sua grande maioria, diferentes entre os tipos tumorais analisados, o que mostra que as alterações observadas são também influenciadas por outros fatores. Adicionalmente, através da análise integrativa foram identificados alvos transcricionais que podem estar sendo epigeneticamente regulados em associação com a mutação, como os fatores de transcrição SP1 e E2F7, em CHOL e gliomas, respectivamente, assim como os genes M1TH e FLOT1 (CHOL e gliomas, respectivamente).

Mutations in the isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1/2) genes can be identified in different cancer types, such as gliomas and cholangiocarcinoma, and can correlate to changes in the DNA methylation levels in tumor cells, which results in the disruption of gene expression patterns via epigenetic mechanisms. The underlying modifications of these mechanisms are still not clear in most cases, remaining an important topic of investigation. We then propose, through the integrative analysis of DNA methylation and RNA expression data, to identify potential regulatory elements and transcriptional targets that can be associated with IDH mutations in tumor samples (IDHmut) compared to IDH wild-type samples of the same tumor types. We analyzed DNA methylation data from 3064 TCGA (The Cancer Genome Atlas) and 76 GEO (Gene Expression Omnibus) samples and RNA expression data from 2785 TCGA samples of 9 tumor types in which the occurrence of these mutations has already been identified, including low grade glioma (LGG), glioblastoma (GBM), cholangiocarcinoma (CHOL), skin cutaneous melanoma (SKCM), uterine corpus endometrial carcinoma (UCEC), acute myeloid leukemia (LAML), bladder urothelial carcinoma (BLCA), liver hepatocellular carcinoma (LIHC) and colon adenocarcinoma (COAD). The analyses were performed with open-source computational tools from R/Bioconductor. Our results showed that IDH mutant samples when compared to the IDH wild type group exhibit an RNA expression alteration and a hypermethylator profile, and these changes are more evident in some tumor types: CHOL, LAML, LIHC, and gliomas (LGG and GBM). However, these epigenetic alterations are different between the tumor types analyzed, which shows that other factors are also influencing these results. Additionally, through integrative analyses, we identified transcriptional targets that might be epigenetic regulated in association with IDH mutation, like the transcription factors SP1 and E2F7 (CHOL and gliomas, respectively) and M1TH and FLOT1 genes (CHOL and gliomas, respectively).