• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Doctoral Thesis
Document
Author
Full name
Silvia Elena Sanchez Mendoza
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2019
Supervisor
Committee
Rego, Eduardo Magalhães (President)
Saad, Sara Teresinha Ollala
Traina, Fabíola
Carvalheira, José Barreto Campello
Machado Neto, João Agostinho
Title in Portuguese
Estudo do efeito da associação do ácido all-trans retinoico (ATRA) com inibidores do FLT3 em modelos de leucemia mieloide aguda com mutações internas em tandem no gene FLT3
Keywords in Portuguese
ATRA
FLT3-ITD
FLT3-TKIs
Leucemia mieloide aguda
Abstract in Portuguese
A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma neoplasia originada a partir da expansão clonal de blastos da linhagem mieloide em medula óssea, sangue periférico e outros tecidos. Entre as mutações mais frequentemente detectadas nas LMAs, se encontra a mutação do tipo duplicação interna em tandem (FLT3-ITD) que é detectada em aproximadamente 25% dos pacientes adultos. Esta mutação no receptor de tirosina quinase FLT3 é uma inserção de 3 a 400 pares de base na região juxtamembrana do receptor, a qual é responsável pelo controle da atividade enzimática dos domínios tirosina quinase. Quando esta mutação se encontra presente, a região juxtamembrana perde a capacidade de controlar a ativação dos domínios tirosina quinase e o receptor fica constitutivamente ativo conferindo uma vantagem proliferativa ao clone leucêmico. Esta mutação é considerada de mal prognóstico e já foram desenvolvidos inibidores de tirosina quinase específicos para o receptor FLT3 (FLT3 TKI). Porém, os resultados dos primeiros ensaios clínicos não apresentaram a efetividade esperada e continua a busca de novas combinações de drogas que contribuam a aumentar a efetividade destes inibidores. É por isso que este trabalho teve por objetivo testar a combinação de FLT3 TKIs com o ácido trans-retinoico (ATRA) já aplicado no tratamento da Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) com PML-RARA. A combinação de FLT3 TKIs com ATRA induziu a morte celular programada de forma precoce tanto na linhagem de LMA MV4-11 como na MOLM-13. Esta morte celular observada foi inibida com pré- tratamento com inibidor de caspases QVD. O tratamento combinado in vivo em camundongos Nod Scid Gamma (NSG) transplantados com células MOLM-13, aumentou a sobrevida dos animais e diminuiu a percentagem de células CD45 humanas em medula óssea, baço e sangue periférico. No seu conjunto, nossos dados sugerem que o ATRA aumenta o efeito citotóxico dos FLT3-TKIs. Este achado poderá ser relevante para o tratamento de pacientes com LMA portadores de mutaçãoes ITD no gene FLT3
Title in English
Study of the effect of the combination of all-trans retinoic acid (ATRA) with FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia models with internal tandem duplications in the FLT3 gene
Keywords in English
Acute Myeloid Leukemia
ATRA.
FLT3-ITD
FLT3-TKIs
Abstract in English
Acute Myeloid Leukemia (LMA) is hematological disease that arises from the clonal expansion of a myeloid blast in bone marrow, peripheral blood and other tissues. Among LMAs mutations most frequently detected, 25% of adult patients carry the FLT3-ITD mutation. This mutation is a pair base insertion of 3 to 400 in the juxtamembrane domain of the receptor and leads to the constitutive activation of the kinase domains. It gives the leukemic clone a proliferative advantage and it is associated with a bag prognosis. FLT3 tyrosine kinase inhibitors (FLT3 TKI) were already developed in order to improved patients' treatment. However, results from the first clinical trials were not as promising as expected. Therefore, there is still room for testing new drug combinations that could improve FLT3 TKIs efficacy. The main objective of this work was to test FLT3 TKIs in combination with all-trans retinoic acid (ATRA) already used in Acute Promyelocytic Leukemia (APL) with PMLRARA treatment. The combination of FLT3-TKIs and ATRA induced early programmed cell death in both the MV4-11 and MOLM-13 LMA lines. This early cell death was inhibited with QVD caspase inhibitor pre-treatment. In vivo combined treatment in Nod Scid Gamma (NSG) mice transplanted with MOLM-13 cells, increased animals survival and decreased the percentage of human CD45 cells in bone marrow, spleen and peripheral blood. Taken together, our data suggest that ATRA increases the cytotoxic effect of FLT3- TKIs. This finding may be relevant for the treatment of patients with AML with ITD mutations in the FLT3 gene
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Publishing Date
2019-09-05
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
CeTI-SC/STI
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2020. All rights reserved.