A esquizofrenia (SZ) é um dos transtornos mentais mais debilitantes que existem. Os sintomas são geralmente classificados em três grandes categorias; sintomas positivos, negativos e déficits cognitivos. Os tratamentos atuais do transtorno permanecem insatisfatórios em abranger todos os tipos de sintomas. Além disso, os antipsicóticos disponíveis produzem efeitos adversos significativos relacionados ao controle sensório-motor e endócrino, dentre outros. Nesse sentido, o canabidiol (CBD) e o nitroprussiato de sódio (NPS) têm demonstrado efeitos interessantes na pesquisa pré e clínica, por apresentarem efeitos mais abrangentes e relativamente mais seguros. A causa da SZ é desconhecida, mas a principal hipótese aponta para anomalias ocorridas durante o neurodesenvolvimento que podem culminar no aparecimento de sintomas durante a adolescência. O conhecimento da fisiopatologia do distúrbio é o principal aliado na busca por tratamentos mais eficazes, portanto, a pesquisa em animais torna-se uma ferramenta valiosa. Nesse sentido, o modelo de cetamina (KET) é um dos mais utilizados, pois consegue mimetizar os três tipos de sintomas em roedores. A KET possui dois isómeros ópticos, R(-) e S(+) (KET S). O isómero S tem mais afinidade pelos receptores NMDA, por isso acredita-se que pode produzir mais sintomas semelhantes aos da SZ do que os outros tipos de KET. Quando misturados produz-se a forma mais popular de KET, a racêmica (KET R). Uma das principais características do transtorno é a diferença entre os sexos. Pesquisas indicam que a SZ se manifesta de forma diferente em homens e mulheres em termos de fisiopatologia, epidemiologia, resposta ao tratamento e prognóstico. No entanto, poucos trabalhos foram realizados para investigar sistematicamente essa questão. Considerando o exposto, nesta tese nos propromos investigar novas abordagens terapêuticas durante a fase do neurodesenvolvimento, com o pre tratamento de CBD e NPS, isolados e em associação (artigo 1); investigar se há diferença entre as cetaminas (mistura racêmica e isómero S+) em produzir sintomas do tipo SZ em ratos adolescentes (artigo 2); e por fim, investigar a eficácia terapêutica do tratamento com CBD e NPS (isolados e em associação) no tratamento agudo em ratos adolescentes (short communication, artigo 3). Importante ressaltar que os 3 trabalhos foram realizados em ratas fêmeas e ratos machos para investigar a diferença da variável sexo nos parâmetros investigados.

Schizophrenia (SZ) is one of the most debilitating mental disorders that exists. Symptoms are generally classified into three broad categories; positive and negative symptoms and cognitive deficits. Current treatments for the disorder remain unsatisfactory in covering all types of symptoms. Furthermore, available antipsychotics produce significant adverse effects related to sensorimotor and endocrine control, among others. ln this sense, cannabidiol (CBD) and sodium nitroprusside (SNP) have demonstrated interesting effects in pre-and clinicai research, as they have more abrangent and relatively safer effects. lhe cause of SZ is unknown, but the main hypothesis points to anomalies occurring during neurodevelopment that may culminate in the appearance of the first symptoms during adolescence. The knowledge of the pathophysiology of the disorder is the main ally in the search for more effective treatments, therefore, research on animais becomes a valuable tool. ln this sense, the ketamine (KET) model is one of the most used, as it can mi mie the three types of symptoms in rodents. KET has two optical isomers, R(-) and S(+) (KET S). The S isomer has more affinity for NMDA receptors, so it is believed that it may produce more SZ-like symptoms than the other types of KET. When mixed, the most popular form of KET is produced, racemic (KET R). One of the main characteristics of the disorder is the difference between the sexes. Research indicates that SZ manifests differently in men and women in terms of pathophysiology, epidemiology, response to treatment, and prognosis. However, little work has been carried out to systematically investigate this issue. Considering the above, in this thesis we pro pose to investigate new therapeutic approaches during the neurodevelopment phase, with the pre-treatment of CBD and SNP, isolated and in combination (manuscript 1); investigate whether there is a difference between ketamines (racemic mixture and S+ isomer) in producing SZ-like symptoms in adolescent rats (manuscript 2); and finally, investigate the therapeutic efficacy of treatment with CBD and SNP (alone and in combination) in a acute treatment in adolescent rats (short communication, manuscript 3). lt is important to highlight that the 3 studies were carried out on female and male rats.