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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.39.2017.tde-12012017-104741
Document
Author
Full name
Vanessa Azevedo Voltarelli
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2016
Supervisor
Committee
Brum, Patricia Chakur (President)
Costa Neto, Claudio Miguel da
Ferreira, Julio Cesar Batista
Ramires, Paulo Rizzo
Silveira, Leonardo dos Reis
Title in Portuguese
Contribuição dos receptores 'beta'2-adrenérgicos na função e dinâmica mitocondriais da musculatura esquelética em resposta ao exercício físico aeróbico
Keywords in Portuguese
Exercício físico aeróbico
Mitocôndria
Receptores 'beta'2-adrenérgicos
Abstract in Portuguese
Os efeitos benéficos do exercício físico aeróbico (EFA) frente à prevenção e ao tratamento de doenças ocorrem por meio de adaptações agudas e crônicas em diversos tecidos e sistemas orgânicos, dentre os quais o tecido muscular esquelético assume papel de destaque. Considerando que a musculatura esquelética é rica em mitocôndrias, não surpreende o fato de que o aumento da capacidade e potência aeróbicas induzido pelo EFA ocorra principalmente em função das adaptações mitocondriais. Contudo, os mecanismos moleculares envolvidos nessas adaptações mitocondriais induzidas pelo EFA não são completamente compreendidos. Considerando-se que a atividade nervosa simpática aumenta consideravelmente durante a realização de uma sessão de EFA, parte das respostas mitocondriais ao EFA poderia ser mediada pela ativação dos receptores 'beta'-adrenérgicos ('beta'-AR) na musculatura esquelética, representados predominantemente pelo subtipo 'beta'2 (~ 90%). Com isso, na primeira parte do presente estudo, testou-se a hipótese de que a sinalização 'beta'2-AR contribuiria para as respostas de função e dinâmica mitocondriais induzidas pela ativação adrenérgica aguda na musculatura esquelética. Para isso, o agonista 'beta'-AR não seletivo isoproterenol foi administrado na presença ou ausência do antagonista 'beta'2-AR específico, ICI 118,551, tanto em miotúbulos diferenciados a partir da linhagem de células C2C12 como em camundongos da cepa FVB. Os dados demonstraram que a ativação 'beta'-AR aumentou significativamente a respiração mitocondrial em miotúbulos e em fibras musculares isoladas do músculo tibial anterior de camundongos, e que tal resposta foi dependente da ativação dos receptores 'beta'2-AR via eixo proteína Gαs-AMPc-PKA. Em relação à dinâmica mitocondrial, os dados obtidos demonstraram que a ativação dos receptores 'beta'2-AR aumentou a fusão mitocondrial na musculatura esquelética, e que esta resposta estava associada a um aumento da proteína de fusão Mfn1. Na segunda parte do presente estudo, testou-se a hipótese de que a ativação 'beta'2-AR contribuiria para as respostas mitocondriais agudas induzidas pelo EFA na musculatura esquelética. Para isso, camundongos FVB foram submetidos a uma sessão de EFA em esteira rolante com e sem o bloqueio dos receptores 'beta'2-AR com o antagonista ICI 118,551, e parâmetros de função e dinâmica mitocondriais foram avaliados. O EFA foi capaz de aumentar a respiração máxima mitocondrial em fibras musculares isoladas, e este efeito foi parcialmente prevenido pelo bloqueio dos receptores 'beta'2-AR. Além disso, assim como observado com o tratamento com isoproterenol, o EFA promoveu aumento da fusão mitocondrial na musculatura esquelética, sendo que a ativação 'beta'2-AR estava associada a essa resposta, porém em uma menor magnitude em relação aos efeitos observados com o estímulo farmacológico. Assim como observado no tratamento com isoproterenol, a expressão de Mfn1 foi aumentada pela sessão de EFA, a qual não foi atenuada pelo bloqueio dos receptores 'beta'2-AR com ICI 118,551. Dessa forma, a partir dos resultados obtidos no presente estudo, pode-se concluir que os receptores 'beta'2-AR têm papel importante no metabolismo muscular esquelético, modulando a função e a dinâmica mitocondriais. Essa resposta é evidente mediante ativação direta via agonistas 'beta'-AR no músculo esquelético, no entanto, os receptores 'beta'2-AR modulam parcialmente as respostas mitocondriais em resposta à uma sessão de EFA
Title in English
Role of 'beta'2-adrenoceptors in skeletal muscle mitochondrial function and dynamics in response to aerobic exercise
Keywords in English
'Beta' 2-adrenoceptors
Aerobic exercise
Mitochondria
Abstract in English
The beneficial effects of aerobic exercise (AE) for prevention and treatment of diseases are due to acute and chronic adaptations in several organ systems, including skeletal muscle, one of the main tissues involved in these adaptations. Since skeletal muscle contains high amounts of mitochondria, the increased aerobic capacity induced by AE occurs mainly due to mitochondrial adaptations. However, the molecular mechanisms underlying skeletal muscle mitochondrial adaptations induced by AE are not fully understood. One of the mechanisms by which these mitochondrial adaptations may occur is sympathetic activation mediated by 'beta'2-adrenergic receptors ('beta'-AR) in skeletal muscle, predominantly represented by 'beta'2 subtype (~90%). Considering that sympathetic activity increases during AE, 'beta'2-AR signaling might be involved in skeletal muscle mitochondrial adaptations in response to AE. Thus, in the first part of this study, we tested the hypothesis that acute 'beta'2-AR activation contributes to mitochondrial function and dynamics adaptations in skeletal muscle. For this, both differentiated C2C12 myotubes and FVB mice were treated with the nonselective 'beta'-AR agonist isoproterenol in the presence or absence of the specific 'beta'2-AR antagonist, ICI 118,551. The data showed that β-AR activation significantly increased mitochondrial respiration in myotubes and muscle fiber bundles isolated from mice tibialis anterior, and that this response was dependent on 'beta'2-AR receptors activation via protein G' alpha's-cAMP-PKA signaling cascade. Regarding mitochondrial dynamics, the data showed that 'beta'2-AR receptor activation increased mitochondrial fusion in skeletal muscle and that this response was associated to an increase in Mfn1. In the second part of this study, we tested the hypothesis that 'beta'2-AR activation would contribute to acute mitochondrial responses induced by AE in skeletal muscle. For this, FVB mice underwent one session of AE on a treadmill with and without 'beta'2-AR receptor blockade with ICI 118,551, and parameters of mitochondrial function and dynamics were evaluated. AE was able to increase maximal mitochondrial respiration in isolated muscle fibers, and this effect was partially prevented by blocking 'beta'2-AR receptors. Furthermore, as observed with isoproterenol treatment, AE increased mitochondrial fusion in skeletal muscle. 'beta'2-AR activation was associated with this response, but in a smaller magnitude compared to the effects observed with pharmacological stimulation. As observed with the isoproterenol treatment, Mfn1 expression was increased by AE, which was not attenuated by blocking 'beta'2-AR receptors with ICI 118,551. Therefore, one can conclude that 'beta'2-AR receptors play an important role in skeletal muscle metabolism, modulating mitochondrial function and dynamics. This response is evident by direct activation through 'beta'-AR agonists in skeletal muscle, however, 'beta'2-AR receptors partially modulate mitochondrial responses induced by AE
 
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Publishing Date
2017-01-17
 
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