Tese de Doutorado

A caquexia do câncer é uma síndrome metabólica complexa caracterizada por perda de massa corporal e muscular esquelética podendo estar acompanhada ou não da perda de massa gorda, sua fisiopatologia está associada a uma inflamação sistêmica desencadeando na aceleração do catabolismo celular e consequentemente na redução da qualidade de vida desses pacientes, além de, redução na resposta a tratamentos antineoplásicos. Nesse sentido, estratégias que visam reduzir os efeitos deletérios da inflamação no músculo esquelético são de grande relevância. O treinamento físico aeróbio (TFA) tem sido recomendado como uma estratégia capaz de induzir resposta anti-inflamatória muscular atenuando a atrofia. Nosso laboratório já demonstrou que, em modelo animal de caquexia do câncer, quando esses animais são submetidos ao TFA previamente ao desenvolvimento da doença, há uma atenuação da perda de massa muscular e um retardo no crescimento tumoral. Apesar disso, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda precisam ser elucidados. O TFA tem a capacidade de modular vias de sinalização relacionadas a inflamação que podem atenuar a perda de massa muscular, uma dessas vias é a da Hemoxigenase-1 (HO-1), uma enzima citoprotetora responsável pela degradação do grupo heme. A HO-1 vem sendo amplamente estudada por ser uma enzima induzida por estresse oxidativo, entretanto, não há relatos da HO-1 na caquexia do câncer. Nosso estudo foi dividido em duas partes: na primeira parte, foi avaliada a contribuição da HO-1 modulada pelo TFA na caquexia oncológica em modelo de animal selvagem a fim de entender se sua ativação atenuaria no processo de perda de massa muscular. Nossos resultados demonstraram uma atenuação da área das fibras do músculo tibial anterior em animais treinados quando comparados com animais não treinados. Na segunda parte, foi avaliada a contribuição da HO-1 modulada pelo TFA na caquexia oncológica em modelo de animais nocautes para HO-1 a fim de entender a real importância da HO-1 no processo de perda de massa muscular. Nossos resultados demonstraram que os efeitos benéficos do TFA são perdidos em animais com deficiência de HO-1 específica para o músculo esquelético, onde não se observou atenuação na atrofia nas fibras musculares. Ainda, observou-se que a inativação gênica de HO-1 muscular levou a um aumento no volume tumoral. Em conjunto, nossos dados sugerem que o TFA é uma boa estratégia complementar na caquexia do câncer desde que HO-1 esteja presente no músculo esquelético pois ela é essencial para que sejam observados os benefícios do TFA tanto a nível de tecido muscular esquelético como no tumor

Cancer cachexia is a complex metabolic syndrome characterized by loss of body mass and skeletal muscle mass, which may or may not be accompanied by loss of fat mass. Its pathophysiology is associated with systemic inflammation, which triggers accelerated cellular catabolism and consequently reduces the quality of life of these patients, in addition to reducing the response to antineoplastic treatments. In this sense, strategies that aim to reduce the deleterious effects of inflammation on skeletal muscle are of great relevance. Aerobic exercise training (APT) has been recommended as a strategy capable of inducing an anti- inflammatory muscle response, attenuating atrophy. Our laboratory has already demonstrated that, in an animal model of cancer cachexia, when these animals are subjected to APT prior to the development of the disease, there is an attenuation of muscle mass loss and a delay in tumor growth. Despite this, the mechanisms involved in these effects still need to be elucidated. TFA has the ability to modulate inflammation-related signaling pathways that can attenuate muscle mass loss. One of these pathways is Hemoxygenase-1 (HO-1), a cytoprotective enzyme responsible for heme degradation. HO-1 has been widely studied because it is an enzyme induced by oxidative stress. However, there are no reports of HO-1 in cancer cachexia. Our study was divided into two parts: in the first part, we evaluated the contribution of HO-1 modulated by TFA in oncological cachexia in a wild-type animal model in order to understand whether its activation would attenuate the process of muscle mass loss. Our results demonstrated an attenuation of the fiber area of the tibialis anterior muscle intrained animals when compared to untrained animals. In the second part, we evaluated the contribution of HO-1 modulated by TFA in oncological cachexia in a model of HO-1 knockout animals in order to understand the real importance of HO-1 in the process of muscle mass loss. Our results demonstrated that the beneficial effects of TFA are lost in animals with skeletal muscle-specific HO-1 deficiency, where no attenuation in muscle fiber atrophy was observed. Furthermore, it was observed that muscle HO-1 gene inactivation led to an increase in tumor volume. Taken together, our data suggest that TFA is a good complementary strategy in cancer cachexia as long as HO-1 is present in skeletal muscle, since it is essential for the benefits of TFA to be observed both in skeletal muscle tissue and in the tumor