• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.41.2008.tde-28012009-130812
Document
Auteur
Nom complet
Gustavo de Alencastro
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2008
Directeur
Jury
Bueno, Maria Rita dos Santos e Passos (Président)
Castilho, Beatriz Amaral de
Souza, Gisele Monteiro de
Titre en portugais
Identificação e estudo funcional de genes associados com doenças neurológicas
Mots-clés en portugais
Colibistina (gene ARHGEF9 )
Doenças neurológicas
Retardo mental ligado ao cromossomo X
Resumé en portugais
Neste trabalho utilizamos diferentes abordagens para o estudo de genes associados com desenvolvimento e funcionamento do SNC assim como com doenças neurológicas: 1) uma das abordagens consistiu na identificação do alelo associado a uma forma de retardo mental sindrômico com herança recessiva ligada ao cromossomo X, síndrome de Snyder-Robinson, em uma família Brasileira. Utilizando as estratégias de estudo de ligação genética e análise de genes candidatos, identificamos a segunda mutação patogênica no gene SMS (que codifica a enzima espermina sintase) associada à síndrome de Snyder-Robinson. A identificação dessa mutação contribuiu para: delinear e expandir o espectro clínico da síndrome, evidenciar domínios importantes para o funcionamento da proteína espermina sintase, comprovar a importância dessa proteína nos processos cognitivos, e também possibilitar um aconselhamento genético preciso para membros da família; 2) outra abordagem consistiu em analisar (triar mutação) o gene codificador da proteína colibistina (ARHGEF9), a qual está envolvida em sinaptogênese inibitória, em pacientes Brasileiros portadores de hiperecplexia (6 pacientes) e em pacientes portadores de retardo mental associado com epilepsia (22 pacientes). Não identificamos nenhuma alteração patogênica no gene ARHGEF nos 28 pacientes estudados; contudo, o número de pacientes analisados foi muito pequeno. Julgamos que a análise de um número maior de pacientes com essas doenças neurológicas pode vir a revelar novas mutações deletérias em ARHGEF9; 3) a última abordagem consistiu no estudo funcional da proteína colibistina. Com o objetivo de identificar outras proteínas que interagem com a colibistina humana utilizamos o sistema de duplo-híbrido em leveduras e experimentos de co-imunoprecipitação in vitro e in vivo. Identificamos a proteína eIF3-p40 interagindo com a proteína colibistina e também com a proteína gefirina (a qual, por sua vez, também interage com colibistina e está envolvida com funcionamento de sinapses inibitórias). A proteína eIF3-p40 é uma das subunidades do complexo do fator 3 de iniciação de tradução protéica em eucariotos (eIF3). Essas interações ligam as proteínas colibistina e a gefirina à maquinaria de tradução protéica, revelando uma provável nova função dessas proteínas no controle da tradução em sítios pós-sinápticos inibitórios.
Titre en anglais
Identification an functional estudy of genes associated with neurological diseases
Mots-clés en anglais
Collybistin (ARHGEF9gene)
Neurological diseases
X-linked mental retardation
Resumé en anglais
In this work we have used different approaches to the study of genes associated with CNS development and function as well as with neurological diseases: 1) one study involved the identification of the allele associated with an X-linked recessive sindromic form of mental retardation, Snyder-Robinson syndrome, in a Brazilian family. Using genetic linkage analysis and candidate gene strategy, we identified the second pathogenic mutation in the SMS gene (that encodes the spermine synthase enzyme) associated with the Snyder-Robinson syndrome. The identification of this mutation contributed to: the delineation and expansion of the clinical spectrum of the syndrome, highlight important domains for spermine synthase protein functioning, demonstrate the importance of this protein in cognitive processes, and also a precise genetic counseling for family members; 2) a second study involved the mutation screening of ARHGEF9, gene encoding the collybistin protein, which is involved in inhibitory synaptogenesis, in Brazilian patients with hyperekplexia (6 patients) and in patients with mental retardation associated with epilepsy (22 patients). We did not identify any pathogenic alteration in the ARHGEF9, gene in the 28 studied patients, but the number of patients analysed was very small. However, the possibility remains that additional mutations in ARHGEF9, may contribute to other cases of hyperekplexia and mental retardation associated with epilepsy; 3) the last study involved the functional analysis of collybistin protein. In order to identify other proteins that interact with human collybistin, we used the yeast two-hybrid system and in vitro e in vivo co-immunoprecipitation experiments. We identified the eIF3-p40 protein as collybistin and gephyrin (another protein involved in the function of inhibitory synapses that also interacts with collybistin) binding partner. The eIF3-p40 protein is one of the subunits of the eukaryotic initiation factor 3 complex (eIF3). These interactions link the collybistin and gephyrin proteins to the protein translation machinery, revealing a putative new role of these proteins in the translation control at inhibitory postsynaptic sites.
 
AVERTISSEMENT - Regarde ce document est soumise à votre acceptation des conditions d'utilisation suivantes:
Ce document est uniquement à des fins privées pour la recherche et l'enseignement. Reproduction à des fins commerciales est interdite. Cette droits couvrent l'ensemble des données sur ce document ainsi que son contenu. Toute utilisation ou de copie de ce document, en totalité ou en partie, doit inclure le nom de l'auteur.
Date de Publication
2009-02-16
 
AVERTISSEMENT: Apprenez ce que sont des œvres dérivées cliquant ici.
Tous droits de la thèse/dissertation appartiennent aux auteurs
Centro de Informática de São Carlos
Bibliothèque Numérique de Thèses et Mémoires de l'USP. Copyright © 2001-2020. Tous droits réservés.