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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.42.2014.tde-14032015-102901
Document
Auteur
Nom complet
Taj Ali Khan
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2014
Directeur
Jury
Condino Neto, Antonio (Président)
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Carvalho, Beatriz Tavares Costa
Forti, Fábio Luís
Steiner, Alexandre Alarcon
Titre en anglais
Novel molecular genetic defects and immunopathological mechanisms in Brazilian patients with mycobacterial diseases.
Mots-clés en anglais
Macrophage
Mutation
Mycobacterial infection
Resumé en anglais
We aimed to characterize well-know PIDs, novel genetic defects and immunopathological mechanisms in Brazilian patients with susceptibility to mycobacterial diseases. The patients developed different mycobacterial diseases and M. tuberculosis was the most frequent species. Molecular and genetic analysis revealed mutations in different genes: RAG1 (P1), CD40LG (P2, P3, P4), NEMO (P5), NCF1 (P6), TLR2 (P7) IL-12Rb2 (P8), IL-12Rb1 (P9), TLR10 (P10), DKC1(P11), SOCS-1(P12) and IRAK2 (P13). Finally, MDMs from patients phagocytose normally but were unable to appropriately control intracellular M. tuberculosis growth in comparison to MDMs from healthy subjects. We concluded that the Brazilian patients have heterogeneous mutations previously associated with susceptibility to mycobacterial diseases and novel genetic variations were identified suggesting novel PIDs. In addition, the inability of MDMs to control the intracellular growth of M. tuberculosis indicates this contributes to patients´ susceptibility to mycobacterial infections.
Titre en portugais
Novos defeitos genético-moleculares e mecanismos imunopatológicos de pacientes brasileiros com suscetibilidade a infecções por micobactérias.
Mots-clés en portugais
Infecçoes por micobactérias
Macrófagos
Mutações
Resumé en portugais
Objetivamos identificar novos defeitos genéticos e mecanismos imunopatológicos em pacientes brasileiros com suscetibilidade a infecções por micobactérias. Os pacientes foram investigados se portadores de imunodeficiencias previamente caracterizadas tais como SCID, deficiência de CD40L, MSMD, defeitos na sinalização via TLRs e CGD. A análise genética foi realizada por sequenciamento Sanger e ''whole exome sequencing'' para identificar possíveis novas imunodeficiências primárias. Além disso a função dos macrófagos dos pacientes foi avaliada. Infecções por diferentes espécies de micobactérias foram apresentadas pelos pacientes, sendo M. tuberculosis a espécie mais frequentemente identificada. Mutações em diferentes genes foram encontradas: RAG1 (P1), CD40LG (P2, P3, P4), NEMO (P5), NCF1 (P6), TLR2 (P7), IL-12Rb2 (P8), IL-12Rb1 (P9), IRAK2 (P10), SOCS-1 (P11) e TLR10 (P12). MDMs dos pacientes fagocitaram normalmente M. tuberculosis, porém reduzida capacidade em inibir o crescimento da M. tuberculosis foi observada. Concluímos que os pacientes estudados possuem defeitos moleculares heterogêneos e que os MDMs desses indivíduos apresentam falhas no controle do crescimento da M. tuberculosis. Nossos dados sugerem que esses são fatores subjacentes à susceptibilidade a infecções por micobactérias nesses indivíduos.
 
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Date de Publication
2015-03-14
 
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