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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.42.2013.tde-22112013-081302
Document
Author
Full name
Elaine Cristina Cardoso
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Sato, Maria Notomi (President)
Gidlund, Magnus Ake
Palmeira, Patricia
Peraçoli, Maria Terezinha Serrão
Pontillo, Alessandra
Title in Portuguese
Transmissão materno-fetal do HIV-1: efeito da sinalização via TLR7/8 na ativação de células dendríticas para produção de resposta anti-viral em mães infectadas por HIV-1 e seus recém-nascidos.
Keywords in Portuguese
Células dendríticas
HIV
Mães
Placenta
Recém-nascido
Transmissão de doenças
Abstract in Portuguese
A transmissão vertical do HIV-1 da mãe para criança foi significativamente reduzida com o uso de terapias antirretrovirais, resultando um aumento do número de crianças que foram expostas ao vírus. Estudos evidenciam a expressão de receptores Toll-like (TLR) em células trofoblásticas que pode ser uma ferramenta importante para regular a diferenciação e ativação de células do sistema imunológico, orquestrando um ambiente imunorregulador, contribuindo para o sucesso gravidez e proteção do feto. Considerando que as consequências da infecção por HIV-1 no microambiente placentário, na mãe e no recém-nascido (RN) não são bem entendidos, salienta-se a necessidade de investigar estratégias que possam potencializar a resposta imune inata, neste contexto. Com isso, no presente trabalho, foram avaliados as células mononucleares (CMN) do sangue periférico e cordão umbilical (RN) de parturientes infectadas por HIV-1 e parturientes-RN não infectados, a secreção de TNF-a, IL-10 e IFN-a induzida por agonistas de TLRs extracelular (TLR2, TLR4 e TLR5) e agonistas de TLRs intracelulares (TLR3, TLR7, TLR7/8, TLR9). Além disso, como sensor da resposta imune inata foi avaliado o perfil de resposta de células dendríticas mielóides (mDC) e plasmocitóides (pDC), após ativação com ligantes relacionados com resposta antiviral (TLR7, TLR7/8 e TLR9). No microambiente placentário foi verificada a expressão de CD123, TLR8, CD14/CD16 e HLA-G de amostras da decídua e vilo de mães infectadas por HIV-1 e grupo controle. Os resultados mostraram que as CMNs de mães infetadas por HIV-1 e de seus RNs têm um déficit na secreção TNF-a após ativação pelas vias de TLR2, TLR5, TLR3, TLR7, contudo, preservada para estimulação TLR7/TLR8 (composto CL097), principalmente pelas células de recém-nascidos. Além disso, apenas a ativação com CL097 foi eficaz para induzir a secreção IL-10 e IFN-a pelo grupo infectado, tanto na mãe quanto no RN. O CL097 também foi capaz de induzir a expressão de RNAm para o fator regulador de interferon-7 (IRF-7), IFN-a e TNF-a em níveis similares entre os grupos, confirmando o potencial de ativação TLR7/8. A ativação via TLR7/TLR8 foi capaz de controlar o déficit na da produção de TNF-a pelas mDC, mas não reverteu a resposta funcional de IFN-a por pDCs nas mães e RN infectados por HIV-1. No tecido placentário infectado por HIV-1, houve aumento da expressão de TLR8, CD123, e HLA-G. Os achados mostraram a importância da via TLR8 tanto na resposta sistêmica como no microambiente placentário, ressaltando a importância dos ligantes naturais e/ou sintético no papel adjuvante para melhorar a resposta antiviral na interação materno-fetal.
Title in English
Mother-to-child transmission of HIV-1: TLR7/8 pathway activation of dendritic cells to produce anti-viral response in mothers infected with HIV-1 and their newborns.
Keywords in English
Dendritic cells
Disease transmission
HIV
Mothers
Newborn
Placenta
Abstract in English
Mother-to-child transmission of HIV-1 has been significantly reduced with the use of antiretroviral therapies, resulting an increased number of HIV1-exposed uninfected infants. Studies have been evidenced that expression of Toll-like receptors (TLR) in trophoblast cells may be a relevant tool to regulate the differentiation and activation of immune cells, orchestrating an immunoregulatory environment, contributing to successful pregnancy and fetal protection. Since the consequences of HIV-infection in the immune innate system from placental microenvironment, mother, and newborn are not well understood, emphasize to investigate the strategies to potentiate the innate immune immune response. We evaluated in mononuclear cells (CMN) of peripheral blood and cord blood from HIV-1-infected pregnant and uninfected mother-cord blood the TNF-a, IL-10 and IFN-a secretion induced by agonists of extracellular Toll-like receptor (TLRs) (TLR2, TLR4 and TLR5) and agonists for intracellular TLRs (TLR7, TLR7/8, TLR9). Moreover, as checkpoint of innate immune response we evaluate the myeloid dendritic cells (mDC) and plasmacytoid DC (pDC) responsinevess to TLRs related to antiviral response (TLR7, TLR7/8 e TLR9). Were also evaluated expression of CD123, TLR8, CD14/CD16 and HLA-G of maternal samples of decidua and villi both infected by HIV-1.The results showed that HIV-1 infected mother-cord blood have a deficit in the TNF-a response induced by TLR2, TLR5, TLR3, TLR7 PBMC activation, but preserved for TLR7/8 (CL097) stimulation, mainly by the newborn cells. Moreover, only CL097 activation was efficacious to induce IL-10 and IFN-a secretion by the infected group, in both mother and cord blood cells. Up-regulation of IFN-a secretion level was achieved with CL097 by cord blood from HIV-infected mother compared to control mothers. CL097 stimulation was also able to induce Interferon-regulator factor-7, IFN-a and TNF-a mRNA expression in PBMC at similar levels between groups, confirming the potential of TLR7/8 activation. TLR7/TLR8 activation overcomes the impairment of TNF-a production by mDC, but maintained the dysfunctional type I IFN response by pDCs in HIV-infected pairs. Expression of TLR8, CD123 and HLA-G was increased in placental tissue from infected-mother compare to uninfected control. Our findings highlight the dysfunction of innate immune response in HIV-treated mother-newborn. Adjuvant potential of TLR8, in the systemic response as well as in the placental microenvironment, emphasizes the use of natural and /or synthetic TLR agonists to improve antiviral response at the maternal-fetal interface.
 
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Publishing Date
2013-12-06
 
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