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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.42.2009.tde-27012010-094519
Documento
Autor
Nombre completo
Cyro Alves de Brito
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2009
Director
Tribunal
Sato, Maria Notomi (Presidente)
Goto, Hiro
Keller, Alexandre de Castro
Mauro, Eliana Faquim de Lima
Mosig, Jose Maria Alvarez
Título en portugués
Efeito imunomodulatório in vivo e in vitro do oligodeoxinucleotídeo CpG na imunização com ovalbumina em camundongos nas fases neonatal e adulta.
Palabras clave en portugués
Adjuvantes imunológicos
Hipersensibilidade
Neonatologia
Receptores imunológicos
Resumen en portugués
O desenvolvimento da alergia pode ter início precoce, durante os primeiros meses de vida ou ainda durante a gestação. Em camundongos, é descrita uma predisposição ao desenvolvimento de resposta Th2 no período neonatal, contribuindo para o desenvolvimento da resposta alérgica. A maturação das funções relacionadas à resposta Th1 pelo uso de adjuvantes imunológicos no período pós-natal pode contribuir na profilaxia da asma e outras doenças alérgicas. Neste trabalho, investigamos o efeito dos oligodeoxinucleotídeos CpG na imunização com ovalbumina (OVA) e extrato do ácaro Blomia tropicalis (Bt) em camundongos nos períodos neonatal e adulto. Os resultados obtidos mostram que o ODN-CpG é capaz de diminuir a produção de anticorpos IgE, um isótipo dependente de citocinas Th2, e aumentar os níveis de anticorpos IgG2a nas imunização com OVA e Bt, inclusive na imunização com os dois alérgenos associados. Além disso, a associação do ODN-CpG na imunização neonatal com OVA promove um aumento da produção in vitro de IFN-g e diminuiu a produção de IL-10. Ao compararmos a eficiência modulatória do CpG nas imunizações com OVA em camundongos adultos e neonatos, observamos um maior efeito modulatório na produção de anticorpos em adultos. Os resultados mostraram que linfócitos B de camundongos jovens não aumentam a expressão do TLR-9 mesmo após 72 horas de estímulo com CpG, enquanto nos linfócitos de adultos já é possível observar um aumento em 48 horas. Além da menor ativação dos linfócitos B, evidenciamos uma produção de IL-10 e MCP-1 significantemente aumentada na cultura de células de neonatos após estímulo in vitro com CpG. Ao avaliarmos a influência do CpG na ativação antígeno específica dos linfócitos T CD4+, mostramos que linfócitos T CD4+ de neonatos expressam mais intensamente moléculas B7 do que células de adultos após estímulo antigênico in vitro, o que sugere uma característica supressora nestas células. Esse aumento foi inibido pela adição de CpG na cultura. A indução de células Treg (CD4+CD25+Foxp3+) in vitro também foi suprimida pela adição de CpG. Nossos resultados mostram um potencial modulatório do CpG no período neonatal e adulto nas respostas a OVA e Bt. Evidenciamos, também, diferenças qualitativas e quantitativas no efeito do CpG em relação às imunizações neonatal e adulta. Considerando a suscetibilidade dos neonatos às infecções e ao desenvolvimento de alergia, torna-se importante estabelecer estratégias imunomodulatórias que potencializem as respostas inata e adaptativa e possam ser profiláticas no desenvolvimento de doenças alérgicas.
Título en inglés
In vivo and in vitro immunomodulatory effect of CpG-containing oligodeoxynucleotide in ovalbumin immunization of newborn and adult mice.
Palabras clave en inglés
Hypersensitivity
Immune adjuvants
Immune receptors
Neonatology
Resumen en inglés
The allergy development may occur in the early life, during the pregnancy or postnatally at the first months of life. In mice, it is described a predisposition to Th2 biased response in the neonatal period, favoring the development of allergic response. The maturation of functions related to Th1 response by the use of immune adjuvants may be beneficial to the allergy prophylaxis. In this work, we evaluated the effect of CpGcontaining oligodeoxynucleotides (CpG-ODN) in the neonatal and adult immunization with ovalbumin (OVA) or the extract of house dust mite Blomia tropicalis (Bt). The results show CpG-ODN is able to decrease IgE antibody production, an isotype related to Th2 response, and increase IgG2a antibody levels in OVA or Bt immunization of A/Sn mice, even when mice were co-immunized with both allergens. Moreover, CpG-ODN association in neonate immunization with OVA increases in vitro IFN-g production and decreases IL-10. Comparing the modulatory efficiency of CpG in OVA immunization of neonate and adult mice, we observed a stronger effect on antibody production in adults. Results show that B cells from young mice do not increase the TLR-9 expression upon CpG stimulation for 72 hours whereas the increase of TLR-9 in adult B cells occurs within 48 hours. Besides the lower B cell activation, we found a significant increase of IL-10 and MCP-1 secretion levels by the neonatal cells stimulated by CpG. When we evaluated the influence of CpG on CD4+ T cell activation upon antigenic stimulation, we verified an upregulation of B7 molecules expression on neonate cells than adult cells. This high expression was inhibited by the addition of CpG in the culture. The induction of regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+) in vitro was also suppressed by CpG. Our results show a modulatory potential of CpG in the immune response to OVA and Bt in both neonatal and adult periods. We also evidenced qualitative and quantitative differences in the CpG effect between neonates and adults. Considering the susceptibility to infections and allergy development in newborns, it becomes important to establish immunomodulatory strategies that enhance innate and adaptive responses and are prophylactic to the development of allergic disorders.
 
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Fecha de Publicación
2010-02-25
 
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