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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.42.2012.tde-17042013-114031
Documento
Autor
Nome completo
Rodolfo Gonzalez Camargo
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2012
Orientador
Banca examinadora
Seelaender, Marilia Cerqueira Leite (Presidente)
Colquhoun, Alison
Otoch, Jose Pinhata
Título em português
Papel da via de sinalização do NF-kB na inflamação do tecido adiposo subcutâneo de pacientes com caquexia associada ao câncer.
Palavras-chave em português
Biologia celular
Bioquímica celular
Expressão gênica
Inflamação
Neoplasias
Tecido adiposo
Resumo em português
A caquexia associada ao câncer, cujo mais notável sintoma é a rápida e severa perda de peso, afeta cerca de metade dos pacientes com câncer e está presente na grande maioria (mais de dois terços) dos pacientes com câncer em estágio avançado. Estudos recentes têm mostrado que mediadores inflamatórios desempenham um papel importante no desenvolvimento e manutenção da caquexia associada ao câncer, sendo esta hoje em dia definida como uma doença inflamatória crônica e sistêmica. O tecido adiposo branco é um dos primeiros compartimentos do organismo afetados, sofrendo uma elevada taxa de lipólise. Atualmente este tecido é considerado um órgão endócrino, secretando ativamente hormônios, proteínas e citocinas, capazes de regular diretamente o metabolismo. Um ponto comum na expressão das citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo e a lipólise é a ativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kB). A alta taxa de secreção de citocinas pró-inflamatórias e PGE2 contribuem para a inflamação sistêmica característica da caquexia. O objetivo deste estudo foi examinar a via de sinalização clássica do NF-kB: Expressão gênica (Ikkalpha, IKKbeta, Ikkgama, IkBalpha, IkBBeta, p65/RelA e p50) e avaliar a ligação das proteínas p65/RelA e p50 à região promotora alvo do NF-kB (5'-GGGACTTTCC-3 '). Além disso, estudamos o papel do TNF-alfa e da PGE2 na ativação da via do NF-kB. O estudo envolveu 35 pacientes: 10 no grupo controle (C, pacientes em tratamento de hérnia) e 25 no grupo tumor (câncer gástrico), subdivididos em peso estável e caquéticos. O grupo caquéticos (TC) consistiu de pacientes com perda de peso não intencional declarada > 5% nos últimos 12 meses, fadiga e aumento da concentração sérica do marcador inflamatório proteína C-reativa (Evans et al, 2008). O grupo de peso estável (T ) consistiu de pacientes em tratamento de câncer, sem perda de peso não intencional declarada > 5% nos últimos 12 meses. Parâmetros bioquímicos foram analisados e correlacionados com os dados disponíveis. Os resultados de expressão gênica mostraram p65/RelA (p = 0,0101), IkbAlpha (p = 0,0287), IkkAlpha (p = 0,0306), e IKKbeta (p = 0,0141), significativamente mais expressas no grupo Tumor e p65/RelA (p = 0,0101), também no grupo caquético. TNF-alfa induziu maior ativação do NF-kB em comparação com PGE2 (p <0,0001). Propomos que a expressão das proteínas da via clássica de sinalização do NF-kB no tecido adiposo branco serviria como um marcador precoce da inflamação sistêmica característica da caquexia associada ao câncer.
Título em inglês
The role of the NF-kB signaling pathway in the adipose tissue inflammation in cachectic patients.
Palavras-chave em inglês
Adipose tissue
Biochemistry cellular
Cell biology
Gene expression
Inflammation
Neoplasms
Resumo em inglês
Cancer Cachexia, whose most notable symptom is severe and rapid weight loss, affects about half of all cancer patients and is present in the vast majority (more than two thirds) of patients with advanced cancer. Recent studies have shown that inflammatory mediators play an important role in the development of cachexia, nowadays envisaged as a chronic inflammatory disease. The white adipose tissue is one of the first compartments of the organism affected in cancer cachexia, and suffers a high rate of lypolisys. This tissue is an endocrine organ, secreting several hormones, proteins and cytokines, capable of directly regulating intermediate metabolism. Adipose tissue up regulation of pro-inflammatory cytokines and PGE2 secretion contribute to systemic inflammation. A common pathway in the regulation of the expression of pro-inflammatory cytokines and lypolisys in the white adipose tissue is the activation of the nuclear transcription factor kappa B (NF-kB). The pourpose of the study was to examine the NF-kB classical signalling pathway proteins gene expression (Real time PCR - Ikkalpha, IkkBeta, Ikkgama, IkBalpha, IkBBeta, p65/RelA and p50) and the evaluation of the binding of p65/RelA and p50 to the target promoter region of NF-kB (5-GGGACTTTCC-3). Additionally, we examined the TNF-Alpha and PGE2 role in activating the NF-kB pathway by gene reporter assay. The study involved 35 patients: 10 in the control group (C, hernia patients) and 25 in the Tumour group, further divided into cachectic and weight stable. The Cachectic group (TC) consisted of patients with a self-declared unintentional weight loss of >5% in the previous 12 months, fatigue and increased inflammatory marker C-Reactive protein (Evans et al, 2008); the weight stable group (T) consisted of patients in treatment for cancer without declared weight loss >5% in the past 12 months. Biochemical parameters were analysed and correlated with the available data. Gene expression results showed p65/RelA (p = 0.0101), IkbAlpha (p = 0.0287), IkkAlpha (p = 0.0306) and IkkBeta (p = 0.0141) to be significantly more expressed in the Tumour group and p65/RelA (p = 0.0101), also in the cachectic group. TNF-Alpha elicited higher NF-kB activation as compared with PGE2 (p <0.0001). We propose that NF-kB pathway related protein expression in White adipose tissue may serve as an early marker of cancer-related systemic inflammation.
 
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Data de Publicação
2013-05-22
 
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