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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Wesley Luzetti Fotoran
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2017
Supervisor
Committee
Wunderlich, Gerhard (President)
Albrecht, Letusa
Bargieri, Daniel Youssef
Ciancaglini, Pietro
Marinho, Claudio Romero Farias
Title in Portuguese
Análise do papel de genes bir no processo adaptativo ao hospedeiro e desenvolvimento de proteolipossomos para potencial uso vacinal com foco em reinvasão sanguinea de Plasmodium.
Keywords in Portuguese
Exossomos
Genes variantes
Integração parasita-hospedeiro
PfRH5 GPI
Vacina
Abstract in Portuguese
A relação evolutiva entre mamíferos e Plasmodium compreende infecções com reflexos adaptativos de ambos os lados. A evasão imune pelo parasita e a aquisição imune do hospedeiro contra antígenos importantes são extremos de um longo processo. Genes e antígenos variantes do parasita funcionam nesse processo desempenhando papel evasivo, de citoaderência e manutenção do processo infeccioso. Hospedeiros podem adquirir imunidade efetiva por vacinas contra antígenos variantes e antígenos de caráter reinvasivo. Testamos aqui três desenhos experimentais visando: 1- Definir se antigenos variantes BIR estão associados a citoadesão em infecção murina e se sua localização é em eritrócitos infectados. 2- O papel de um transgene controlado por um promotor de genes variantes no processo adaptativo infeccioso, frente a hospedeiros que diferem em apenas um único gene. 3- Criação de um modelo vacinal aplicável a qualquer antígeno relevante em infecções pelo gênero Plasmodium. Como resultados obtivemos que: 1- Antigenos BIR não parecem estar relacionados na cito adesão em modelo murino. Identificamos um outro grupo de antígenos com domínio LCCL que talvez desempenhe um papel de ligante. 2- promotores bir podem sofrer modulação em uma única infecção que difiere em somente um gene em hospedeiros. Os efeitos desencadeados foram maior parasitemia, anergia e tolerância imune sem afetar a morbidade da infecção de maneira nociva ao hospedeiro. Esse efeito parece ser mediado por subpopulações parasitarias usando exossomos entre parasita e hospedeiro. 3- Produzimos um sistema funcional de produção de proteínas recombinantes fusionadas a GPI que permite integração em lipossomos para usos vacinais. A prova de princípio foi o uso de antígenos PfRH5-GPI recombinantes em teste vacinal que conseguiram gerar anticorpos com alta atividade inibitória em cultivos de P. falciparum. Tomados em conjunto mostramos que o hospedeiro é capaz influenciar a expressão de transgenes controlados por promotores bir e que proteolipossomos contendo antígenos relevantes, como PfRH5, possuem potencial protetor quando vacinados contra malaria.
Title in English
Analysis of the role of genes bir in the host-pathogen relation and development of proteoliposomes for the use in vaccines against blood stage forms of Plasmodium.
Keywords in English
Exosomes
Host-parasite integration
PfRH5 GPI
Vaccine
Variant genes
Abstract in English
The relation between mammals and Plasmodium comprise infections with adaptive reflections for both sides. The immune evasion by parasites and immune acquisition by the host against important antigens are end points of a long process. Variant genes and proteins of the parasite can exert a role in this process by enbling immune evasion, cytoadherence resulting in the maintainence of the infective process. We tested three experimental approaches focusing on the following points:1-Show if variant BIR antigens are associated with cytoadherence during murine infections 2- The role of a transgene under the control of a variant gene promoter in adaptation to infection in hosts which express or not the transgene 3- Creation of a vaccine model applicable to any relevant antigen in infections with Plasmodium. As results we showed that: 1-BIR antigenes are likely not related to cito adhesion in the murine model. Cytoadherence in this model is probably related to exported parasite proteins with LCCL domains 2-bir promoters can be modulated during infection in hosts which which differ in one unique gene.The effects observed in this case was an increase in parasitemia, anergy and immune tolerance without affecting the morbidity of infection in the host. These effects are apparently mediated by parasite subpopulations producing exosomes that signal from the parasite to the host.3- We generated a system for recombinant protein production where antigens are fused to GPI and then integrated onto liposomes for vaccine usage. The proof of principle was the use of recombinant PfRH5-GPI as vaccine which elicited antibodies with strong blocking activity in P. falciparum cultures. Together we have shown that the host environment is capable of modulating the activity of variant bir gene promoters and that proteoliposomes loaded with relevant malarial antigens such as PfRH5, are potentially protective when used as malaria vaccine.
 
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Release Date
2019-07-14
Publishing Date
2017-07-14
 
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