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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.42.2017.tde-16052017-114902
Document
Auteur
Nom complet
Plinio Minghin Freitas Ferreira
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2016
Directeur
Jury
Nucci, Gilberto de (Président)
Lopes, Lucia Rossetti
Mansur, Antonio de Padua
Muscara, Marcelo Nicolas
Nicolau, José Carlos
Titre en portugais
Moduladores alostéricos da enzima guanilato ciclase na terapia anti-plaquetária: estudos in vitro, ex vivo e in vivo.
Mots-clés en portugais
Farmacologia experimental
Fármacos (sistema cardiovascular)
Plaquetas sanguíneas
Trombose
Resumé en portugais
Embora pacientes em terapia dupla antiplaquetária, composta de aspirina e um antagonista do receptor purinérgico P2Y12, tenham melhor prognóstico, eles ainda sofrem eventos trombóticos. Frequentemente, relaciona-se o nível de inibição plaquetária destes pacientes à ineficácia do tratamento. A reatividade plaquetária destes pacientes é uma função do nível do bloqueio do receptor P2Y12 e dos níveis de óxido nítrico e prostaciclina, importantes mediadores endoteliais, os quais agem em sinergia tripla aumentando o nível dos nucleotídeos cíclicos intraplaquetários mantendo a plaqueta em estado quiescente. Pacientes com disfunção endotelial têm menor disponibilidade destes mediadores e, consequentemente, menor inibição plaquetária in vivo. Propõe-se uma nova estratégia terapêutica composta de um inibidor do receptor purinérgico P2Y12, um ativador da enzima guanilato ciclase e um inibidor da fosfodiesterase, visando aumento dos nucleotídeos cíclicos, resultando em um forte efeito antiplaquetário localizado e tendo aplicação direta à pacientes com disfunção endotelial.
Titre en anglais
Soluble guanylate cyclase allosteric modulators as anti-platelet therapy: in vitro, ex vivo and in vivo studies.
Mots-clés en anglais
Drugs (cardiovascular system)
Experimental pharmacology
Platelets
Thrombosis
Resumé en anglais
Disorders on the cardiovascular (CV) system are responsible for 31% of deaths worldwide. When inappropriately activated, platelets can cause myocardial infarction and stroke. Dual anti-platelet therapy (DAPT), composed of acetylsalicylic acid and a P2Y12 receptor blocker (clopidogrel, prasugrel, etc) is recommended for the prevention of recurrent CV events. Whilst DAPT is associated with an improvement in patient outcomes, thrombotic events do still occur. Platelet reactivity of patients under DAPT is a function of the level of P2Y12 receptor blockade and the levels of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2), two important endothelium-derived autacoids. Therefore, a new antithrombotic therapy is proposed using soluble guanylate cyclase (sGC) allosteric modulators independent of NO and phosphodiesterase (PDE) inhibitors. Based on the results observed, the combination of a sGC activator and a PDE inhibitor given at low doses, in the presence of P2Y12 receptor blocker, could produce enhanced and localized platelet inhibition.
 
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Date de Publication
2017-05-16
 
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