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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.42.2018.tde-20092018-135704
Document
Author
Full name
Juliana Cristina de Lima
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2018
Supervisor
Committee
Moreira, Ana Carolina Takakura (President)
Camarini, Rosana
Dale, Camila Squarzoni
Scorza, Fulvio Alexandre
Title in Portuguese
Evidências de projeções indiretas da substância negra compacta para o núcleo retrotrapezóide por meio da substância cinzenta periaquedutal e as alterações respiratórias observadas nesta via em um modelo da doença de Parkinson.
Keywords in Portuguese
Doença de Parkinson
Núcleo retrotrapezóide
Respiração
Substância cinzenta periaquedutal
Substância negra
Abstract in Portuguese
A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa caracterizada clinicamente por tremor, rigidez, acinesia (ou bradicinesia) e instabilidade postural. Patofisiologicamente, a DP é classificada como uma sinucleinopatia associada à perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN), mas outros neurônios do tronco encefálico podem estar degenerados na DP, contribuindo não só para as alterações motoras, mas também não motoras observadas. Dentre as alterações não motoras, as alterações respiratórias estão presentes tais como obstrução das vias aéreas superiores, pneumonia e ainda a apnéia obstrutiva do sono uma das principais causas de morte na DP. Os mecanismos que levam à degeneração de neurônios envolvidos no controle respiratório ainda não estão bem esclarecidos, mas dados recentes do nosso laboratório mostraram que no modelo de DP induzido pela injeção no caudado-putâmen (CPu) de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), um agente neurotóxico seletivo para células catecolaminérgicas, observou-se intensa redução na frequência respiratória e ventilação basais e induzidas pela ativação do quimiorreflexo central por hipercapnia. Além disso, observou-se também intensa redução do número de neurônios bulbares envolvidos no controle neural da respiração, como os neurônios Phox2b+ da região do núcleo retrotrapezóide (RTN), que estão envolvidos com a inspiração e o quimiorreflexo central. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi investigar se a existência de uma via entre os neurônios da SN e do RTN poderia ser responsável por essa neurodegeneração. Realizamos injeções de traçadores anterógrados e retrógrados na SN e no RTN de ratos para verificar a existência de projeções diretas entre essas regiões, entretanto observamos que não há projeções diretas entre a SN e o RTN, mas há projeções indiretas entre essas duas regiões, utilizando a Substância Cinzenta Periaquedutal (PAG) como região intermediária. Além disso, observamos que no modelo de DP induzido pela injeção bilateral de 6-OHDA no CPu ocorre uma redução no número de varicosidades catecolaminérgicas na PAG e de neurônios que são ativados pelo quimiorreflexo central que se projetam da PAG para o RTN. Nossos experimentos eletrofisiológicos mostraram que a inibição bilateral da PAG pela injeção de muscimol não gera alterações respiratórias basais como ocorre no modelo da DP; entretanto, nesses animais, pudemos também observar, apesar de ser menor do que ocorre com animais submetidos ao modelo da DP, inibição de alterações respiratórias induzidas por hipercapnia. Nossos dados anatômicos mostraram que a comunicação entre os neurônios da SN e do RTN envolve neurônios da PAG e que essa via pode estar reduzida no modelo da DP, o que pode contribuir para a redução de neurônios do RTN; e que a redução neuronal desta via pode alterar as respostas respiratórias frente à ativação do quimiorreflexo central.
Title in English
Evidence of indirect projections of the substantia nigra to the retrotrapezoid nucleus through the periaqueductal gray matter and the changes observed in this pathway in a model of Parkinson's disease.
Keywords in English
Parkinson´s disease
Periaqueductal grey
Respiration
Retrotrapezoid nucleus
Substantia nigra
Abstract in English
Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized clinically by tremor, rigidity, akinesia (or bradykinesia) and postural instability. Pathophysiologically, PD is classified as a synucleinopathy predominantly associated with loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN), but other brainstem neurons may also be degenerate in PD, contributing not only to the motor but also non-motor alterations observed in this pathology. Among the non-motor changes observed respiratory changes are present and can be characterized as upper airway obstruction, pneumonia and obstructive sleep apnea are one of the main causes of death in PD. The mechanisms that lead to the degeneration of neurons involved in respiratory control are still not well understood but data in the literature have demonstrated the loss of receptors in a region considered to be the respiratory rate generator in postmortem brains of humans. In the model animal DP of 6-hydroxydopamine (6-OHDA), a selective neurotoxic agent for catecholaminergic cells, there was an intense reduction in basal respiratory rate and ventilation, in addition to a intense reduction of neurons involved in neural control of breathing: Phox2b+ neurons in the retrotrapezoid nucleus (RTN) region. Thus, the aim of the present study was to investigate whether the existence of a pathway between SN and RTN neurons could be responsible for this bulbar neurodegeneration. We performed experiments using the injection of anterograde and retrograde tracers in the SN and the RTN to verify the existence of direct projections between these regions in rats. However, our results showed that there are no direct projections between the SN and the RTN, but there are indirect projections between these two regions, using Periaquedutal Gray Substance (PAG) as the intermediate region. In addition, we observed that in the PD model induced by the bilateral injection of 6-OHDA in CPu, a reduction of the projections PAG neurons for RTN and that are activated by the central chemoreflex. Our electrophysiological experiments have shown that in the 6-OHDA PD model there is a reduction of the cardiorespiratory responses induced by the activation of the central chemoreflex, since the bilateral inhibition of the PG of control animals does not alter these cardiorespiratory responses. Therefore, our anatomical results showed that the communication between SN and RTN neurons involves PAG neurons and that this pathway may be reduced in the PD model, which may contribute to the reduction of RTN neurons; and that the neuronal reduction of this pathway may alter respiratory responses to activation of the central chemoreflex.
 
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Release Date
2020-10-07
Publishing Date
2018-10-08
 
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