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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Maynara Lucca Andrade
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Festuccia, William Tadeu Lara (President)
Nascimento, Claudia Maria da Penha Oller do
Otton, Rosemari
Rodrigues, Alice Cristina
Title in Portuguese
mTORC1 é um importante mediador do aumento de adiponectina sérica e do metabolismo de BCAA no tecido adiposo induzido pela rosiglitazona.
Keywords in Portuguese
adiposidade
inflamação
lipídeos
mitocôndria
mTOR
PPAR&gamma
rosiglitazona
Abstract in Portuguese
As tiazolidinedionas (TZDs), ligantes sintéticos dos receptores nucleares PPARγ, têm sido amplamente utilizadas no tratamento da resistência à insulina, dislipidemias e síndrome metabólica. Estas drogas melhoram a homeostase da glicose promovendo redistribuição de gordura dos estoques viscerais para o subcutâneos, aumento da secreção de adiponectina, redução da lipemia, lipotoxicidade e da inflamação do tecido adiposo. Um estudo recente mostrou que o tratamento de ratos com a TZD rosiglitazona (RSG) induz um aumento na atividade dos complexos 1 e 2 da mTOR, que desempenham função importante no controle do metabolismo lipídico, adiposidade e função endócrina do tecido adiposo. Assim, o presente estudo teve como objetivo central elucidar o envolvimento especificamente do complexo 1 da mTOR de adipócitos nas alterações morfológicas, metabólicas e secretórias do tecido adiposo branco e marrom induzidas pela ativação farmacológica de PPARγ em camundongos. Para isto, camundongos com deleção de raptor (mTORC1) exclusivamente em adipócitos alimentados com dieta hiperlipídica foram tratados ou não com RSG (30 mg/kg/dia) por 8 semanas. Nossos dados mostraram que tanto o mTORC1 quanto o agonista de PPARγ são importantes reguladores da adiposidade, onde observamos que a deleção genética de mTORC1 em adipócitos conteve o aumento de adiposidade. Além disso, RSG mostrou-se eficente em reduzir a massa dos depósitos viscerais retroperitoneal a epididimal sem alterar o depósito subcutâneo inguinal. RSG aumentou significativamente a massa do tecido adiposo marrom, efeito esse que foi completamente abolido pela deficiência do complexo 1 da mTOR. Deficiência de mTORC1 em adipócitos promoveu aumento no conteúdo de UCP1 (expressão gênica e proteica), efeito este que não foi alterado pelo tratamento com RSG. Outros efeitos de RSG mostraram-se dependentes de mTORC1 como o aumento de frequência de adipócitos de menor área, aumento dos níveis de adiponectina e redução dos níveis de BCAA séricos, além da expressão gênica de CD36 e PEPCK, lipídeos mitocondriais como a cardiolipina e fosfatidiletanolamina e mediadores lipídicos como as ceramidas de cadeia longa no tecido adiposo branco. Por outro lado encontramos efeitos de RSG independentes de mTORC1, como a redução nos níveis séricos de TAG, redução de expressão gênica de fatores inflamatórios, tais como IL1 e TNF, NLRP3, DUSP6, além de PGC1 e FAS, insulina plasmática, melhora na homeostase glicêmica. Concluímos assim que mTORC1 em adipócitos é importante mediador de ações de agonista de PPARγ.
Title in English
mTORC1 is an important mediator of the increase in serum adiponectin and BCAA metabolism in adipose tissue induced by rosiglitazone.
Keywords in English
adiposity
inflammation
lipids
mitochondria
mTOR
PPAR&gamma
rosiglitazone
Abstract in English
Thiazolidinediones (TZDs), synthetic ligands of nuclear receptors PPARγ, have been widely used in the treatment of insulin resistance, dyslipidemia and metabolic syndrome. These drugs improve glucose homeostasis by promoting redistribution of fat from visceral to subcutaneous depots, increasing adiponectin secretion, reducing lipemia, lipotoxicity, and inflammation of adipose tissue. A recent study showed that the treatment of rats with TZD rosiglitazone (RSG) induces an increase in the activity of mTOR complexes 1 and 2, which play an important role in the control of lipid metabolism, adiposity and endocrine function of adipose tissue. Thus, we investigated herein the specific involvement of adipocyte mTOR complex 1 in the morphological, metabolic and secretory alterations of white and brown adipose tissue induced by pharmacological activation of PPARγ in mice. For this, mice with raptor deletion (mTORC1) exclusively in adipocytes and littermate controls were fed a hyperlipidic diet and treated or not with RSG (30 mg/ kg/ day) for 8 weeks. Our data showed that both mTORC1 and PPARγ agonist are important adiposity regulators, where we observed that the genetic deletion of mTORC1 in adipocytes prevented the increase in adiposity. In addition, RSG was effective in reducing the masses of visceral fat depots retroperitoneal and epididymal without altering the mass of the subcutaneous fat depot inguinal. RSG induced an expressive increase in brown adipose tissue mass, such, an effect that was blocked by mTOR 1 complex deficiency. mTORC1 ablation in adipocytes increased UCP1 content (gene and protein expression). Interesting, RSG lost its ability to reduce the percentage of smaller adipocytes, to increase serum levels of adiponectin and reduce those of BCAA, as well as to increase mRNA levels of CD36 and PEPCK, mitochondrial lipids such as cardiolipin and phosphatidylethanolamine, lipid mediators as long chain ceramides in white adipose tissue. Other effects of RSG such as reducing serum TAG and insulin levels, adipose tissue inflammation, such as IL1 and TNF, and improving glucose homeostasis were not affected by mTOR complex 1 deficiency. We conclude thus that mTORC1 is important mediator of some actions of PPARγ agonism.
 
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Release Date
2021-09-17
Publishing Date
2019-10-02
 
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