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Thèse de Doctorat
DOI
Document
Auteur
Nom complet
Rafael Barrera Salgueiro
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2018
Directeur
Jury
Nunes, Maria Tereza (Président)
Abdulkader, Fernando Rodrigues de Moraes
Caperuto, Luciana Chagas
Dias, João Carlos Ramos
Júnior, José Donato
Titre en portugais
O papel do lactato na regulação neuroendócrina do eixo somatotrófico.
Mots-clés en portugais
Hipotálamo; Metabolismo; Hormônio do Crescimento; Eixo somatotrófico; Lactato;
Resumé en portugais
Lactato é o produto da redução do piruvato, reação fundamental para controle intracelular do pH e o estado redox da célula em que é produzido. Na corrente sanguínea, ele se difunde aos tecidos que expressam MCTs e é consumido como um importante substrato energético. No mestrado, observamos que o lactato promove elevação da síntese/secreção do GH. E nesse sentido, pretendemos identificar os potenciais hormônios hipotalâmicos que estariam implicados nessa regulação, bem como na sua possível mecanismo de ação direta sobre as células hipofisárias. Nossos resultados mostram que o lactato aumenta a atividade de neurônios em diferentes regiões hipotalâmicas, regulando a expressão gênica e proteica de Ghrh e Somatostatina (SST). Ainda, observamos que o mesmo promove regulações pós transcricionais sobre o mRNA de Gh, aumentando a sua cauda poli(A), o que pode refletir no aumento da estabilidade do transcrito. Nos experimentos com camundongos Lit/ Lit, observamos a importância de um tônus estimulatório do GHRH para a estimulação da expressão de GH. Em experimentos com camundongos KO MCT1+/- identificamos que o lactato é uma parte fundamental para o exercício ativar o eixo somatotrófico. Ainda, caracterizamos que as células GH3 apresentam a expressão do mRNA do receptor de lactato (Gpcr 81) e de 3 diferentes isoformas de transportadores de lactato (Mct1, 3, 4). Além disso, na mesma cultura celular observamos a elevação do conteúdo intra e extracelular de GH, bem como no aumento da concentração intracelular de Ca++ que explicaria a maior secreção do GH e que quando inibimos os MCTs, seu efeito sobre o aumento do mRNA de Gh não é mais reproduzido. Assim, nosso trabalho mostra diferentes abordagens experimentais que convergem para ações diretas do lactato via transportadores membrânicos sobre o aumento da atividade de somatotrofos, bem como o aumento da atividade do eixo somatotrófico em diferentes níveis do eixo.
Titre en anglais
The role of lactate on the neuroendocrine regulation of the somatototropic axis.
Mots-clés en anglais
Hypothalamus; Metabolism; Growth Hormone; Somatotrofic axis; Lactate;
Resumé en anglais
Lactate is the product of pyruvate reduction, a fundamental reaction for intracellular pH control and the redox state of the cell in which it is produced. In the bloodstream, it diffuses into tissues expressing MCTs and is consumed as an important energy substrate. In the master's degree, we observed that lactate promotes elevation of GH synthesis / secretion. In this sense, we intend to identify the potential hypothalamic hormones that would be involved in this regulation, as well as in its possible mechanism of direct action on the pituitary cells. Our results show that lactate increases the activity of neurons in different hypothalamic regions, regulating the gene and protein expression of Ghrh and Somatostatin (SST). Furthermore, we observed that it promotes post-transcriptional regulation of the Gh mRNA, increasing its poly(A) tail length, which may reflect the increase in transcript stability. In experiments with Lit/ Lit mice, we observed the importance of stimulating GHRH tone for the stimulation of GH expression. In experiments with MCT1+/- KO mice we identified that lactate is a key part of exercise to activate the somatotrophic axis. Furthermore, we characterized that GH3 cells show lactate receptor mRNA expression (Gpcr 81) and 3 different isoforms of lactate transporters (Mct 1, 3, 4). In addition, in the same cell culture we observed the elevation of the intra and extracellular content of GH, as well as the increase of intracellular concentration of Ca++ that would explain the higher secretion of GH and that when we inhibited the MCTs, its effect on the increase of the Gh mRNA is no longer reproduced. Thus, our work shows direct lactate actions, via membrane transporters, on the increment of somatotrophic axis activity by different experimental approaches.
 
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Date de Libération
2021-03-21
Date de Publication
2019-05-08
 
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