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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Lívia Clemente Motta Teixeira
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Cipolla Neto, Jose (President)
Alves, Rosana Souza Cardoso
Suchecki, Deborah
Takada, Silvia Honda
Xavier, Gilberto Fernando
Title in Portuguese
Influência da ausência da melatonina maternal durante a gestação e lactação sobre a neurogênese e sobre o desenvolvimento somático e sensório-motor da prole.
Keywords in Portuguese
hipocampo
melatonina
metabolismo energético
neurogênese adulta
programação fetal
Abstract in Portuguese
A sociedade atual envolve várias situações sociais (trabalho noturno/turno), que podem perturbam os ritmos circadianos e/ou reduzirem os níveis de melatonina. Além disso, essas alterações têm sido associadas a uma maior incidência de câncer e distúrbios metabólicos. A ruptura do ciclo claro-escuro induzida pelo trabalho noturno durante a gestação e lactação tem sido considerada um importante indutor de alterações da programação fetal da prole levando a alterações metabólicas. Nesse trabalho buscamos compreender o papel da melatonina materna sobre a programação do cérebro, metabolismo energético e comportamento. Para isso avaliamos os efeitos da ausência de melatonina materna durante a gestação e lactação (MMD) e sua reposição terapêutica sobre o desenvolvimento somático, físico e neurocomportamental da prole e seus efeitos de longo prazo no aprendizado dependente do hipocampo, alterações na neurogênese adulta e repercussões metabólicas. Neste estudo demonstramos que a MMD leva a atrasos da maturação física (desdobramento do pavilhão auditivo, aparecimento de pelos, irrupção de incisivos superiores, abertura dos olhos, descida dos testículos) e maturação tardia dos reflexos (preensão palmar, aversão ao precipício, reação de aceleração e andar adulto) na prole masculina. Não houve atraso no surgimento dessas características na prole feminina. Não foram encontradas diferenças na neurogênese pós-natal e em parâmetros metabólicos. Na idade adulta as proles provenientes de ratas pinealectomizadas (PINX) apresentaram aumento do comportamento do tipo-ansioso. A prole masculina apresentou ainda déficits de aprendizagem espacial na tarefa do labirinto aquático de Morris e esses déficits se correlacionam com mudanças no número de células proliferativas no hipocampo. Avaliamos os efeitos a longo prazo do MMD no metabolismo da prole e funções emocionais e cognitivas, questionando se os déficits comportamentais e mudanças no processo de neurogênese observados estavam associados a neuroinflamação e alterações metabólicas na prole masculina. Demostramos que a prole adulta proveniente de mães PINX apresentaram aumento do peso corporal, glicemia de jejum e resistência à insulina aos três meses de idade. Estes animais também exibiram prejuízo na tarefa de reconhecimentos de objeto, aumento do comportamento tipo-ansioso e alterações mitocondriais. Em contrapartida, os animais PINX+MEL-F1 exibiram aumento de proliferação celular, sobrevivência de novos neurônios hipocampais, redução de comportamento do tipo-ansioso e melhor performance nas tarefas dependentes do hipocampo. A MMD não induziu neuroinflamação e alterações nas proteínas relacionadas à ativação da micróglia Estes efeitos de programação da MMD desaparecem com a reposição de melatonina durante a gravidez e lactação. Nossos dados demonstram de forma inédita que a ausência de melatonina materna durante gestação e lactação afeta os mecanismos de programação do cérebro responsáveis pelo desenvolvimento neurológico ideal, com consequências a longo prazo para as funções hipocampais e afeta a programação do metabolismo energético.
Title in English
Effects of the absence of maternal pineal melatonin during pregnancy and lactation offspring neurogenesis, physical growth, neurodevelopment, and behavior.
Keywords in English
adult neurogenesis
energy metabolism
fetal programming
hippocampus
melatonin
Abstract in English
Modern life involves several social situations as artificial light illumination at night and night/shift work that disrupt maternal circadian rhythms and/or reduce maternal melatonin and have been associated with an increased risk of cancer and metabolic disturbances. Maternal melatonin provides photoperiodic information to the fetus and thus influences the regulation and timing of the ospring's internal rhythms and preparation for extra-uterine development. To unveil the contribution of maternal melatonin during gestation on lactation on the programming of brain and behavior, we assessed the effects of the absence of maternal melatonin during gestation and lactation (MMD) and its therapeutic replacement on the offspring neurodevelopment and cognition. To study this, we used a model of gestational hypomelatoninemia during pregnancy and lactation resulting from a surgical pinealectomy (PINX) that coincides with in utero and postnatal hippocampal development. We studied if MMD alters the somatic, physical growth and neurobehavioral development of offspring and adult hippocampal-dependent learning, and questioned if these cognitive impairments were associated with changes in the proliferation of new cell and immature neurons. We demonstrated that MMD significantly delayed male ospring's onset of fur development, pinna detachment, eyes opening, the eruption of superior incisor teeth, testis descent and the time of maturation of palmar grasp, righting reflex, free-fall righting and walking. Conversely, female ospring neurodevelopment was not affected, later on, male ospring show that MMD was able to disrupt both spatial reference and working memory in the Morris Water Maze paradigm and these deficits correlate with changes in the number of proliferative cells in the hippocampus. We further address the long-term effects of MMD on the offspring metabolism and emotional and cognitive functions, questioning if the behavioral deficits and changes in adult neurogenesis process observed were associated with neuroinflammation and metabolic alterations in males. We have shown that adult offspring born of MMD dams had increased body weight, increased fasting glycemia, and insulin resistance at three months of age. These animals also exhibited object recognition impairments and increased anxiety-like behavior and mitochondrial alterations. Contrary, PINX+MEL-F1 exhibited increased proliferation and survival of hippocampal novel neurons, reduction of increased anxiety-like behavior and improvements in hippocampal-dependent learning. MMD does not induce neuroinflammation in adult hippocampus and hypothalamus and no changes in microglia related proteins. These programming effects from MMD disappear with the appropriate schedule of melatonin replacement therapy during pregnancy and lactation. We provide the first evidence showing that maternal melatonin deprivation during gestation affects fetal brain programming mechanisms responsible for the optimal neurodevelopment with long-term consequences to hippocampus functions and affects energy metabolism programming.
 
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Release Date
2021-09-24
Publishing Date
2019-11-19
 
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