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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.46.2006.tde-09022007-173301
Documento
Autor
Nombre completo
Rodrigo Louro
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2006
Director
Tribunal
Almeida, Sergio Verjovski de (Presidente)
Briones, Marcelo Ribeiro da Silva
Espreafico, Enilza Maria
Gomes, Suely Lopes
Martins, Vilma Regina
Título en portugués
Identificação e caracterização de transcritos humanos: novas famílias de pequenas GTPases e novos longos RNAs intrônicos não-codificantes
Palabras clave en portugués
Andrógeno
Câncer de próstata
Expressão gênica
Introns
RNAs
Resumen en portugués
Terminado o sequenciamento do genoma humano, as atenções se voltaram para a determinação do conjunto completo de transcritos humanos. Diversos trabalhos sugerem que enquanto apenas uma pequena fração de mRNAs codificantes para proteína não é conhecida, existe um grande número de RNAs não-codificantes (ncRNAs) ainda não caracterizados. Nesse contexto, o presente trabalho visou explorar as informações de expressão gênica contidas em ESTs para identificar e caracterizar novos transcritos humanos. A busca genômica por membros de famílias gênicas relacionadas com câncer levou a identificação de novas pequenas GTPases, destacando uma subfamília que deve apresentar função supressora tumoral em próstata. Uma classe de ncRNAs longos, sem splicing, expressos antisenso a partir de regiões intrônicas foi descrita utilizando plataformas de microarrays, construídas pelo grupo, enriquecidas com seqüências sem anotação. O perfil de expressão de 23 ncRNAs intrônicos estava significativamente correlacionado com o grau de diferenciação de tumores de próstata (Gleason Score), e pode ser utilizado como candidato a marcador molecular de prognóstico. Um total de 39 ncRNAs intrônicos responderam à estimulação por andrógeno, apontando para um mecanismo regulatório da expressão intrônica por sinais fisiológicos hormonais. A biogênese da expressão intrônica parece ser complexa, pois uma fração não é transcrita pela RNA Polimerase II. A transcrição intrônica estava correlacionada com uso de exons em células tratadas com andrógeno. Assinaturas de expressão intrônica conservadas em tecidos humanos e de camundongos, e interações de transcritos intrônicos com proteínas regulatórias foram observadas. Este trabalho contribui com novas e originais evidências que dão apoio ao papel postulado para esses ncRNAs no controle fino do programa transcricional humano.
Título en inglés
Identification and characterization of human transcripts: novel small GTPase gene families and novel Long Intronic non-coding RNAs
Palabras clave en inglés
Androgen
Gene expression
Introns
Prostate cancer
RNAs
Resumen en inglés
With the completion of the human genome sequence, attention has shifted towards determining the complete set of human transcripts. Multiple lines of evidence suggest that while only a small fraction of protein-coding mRNAs remains to be described, there is a huge amount of uncharacterized non-coding RNAs (ncRNAs). In this context, the present work sought to explore the gene expression information provided by ESTs to identify and characterize new human transcripts. A genomic-wide search for cancer related gene family members identified novel small GTPase genes, and highlighted an uncharacterized subfamily that may have a tumor suppressor role in prostate cancer. A class of long unspliced ncRNAs, expressed antisense from introns of protein-coding genes was described using custom-designed microarray platforms enriched with unannotated sequences. The expression profile of 23 intronic ncRNAs was significantly correlated to the degree of prostate tumor differentiation (Gleason Score), and could be used as a candidate prognostic molecular maker. A total of 39 intronic ncRNAs were responsive to androgen stimulation, poiting to a mechanism of intronic expression regulation by physiological hormone signals. Intronic ncRNA biogenesis seems to be complex, since a fraction of them is not transcribed by RNA Polymerase II. Intronic transcription was correlated to exon usage in androgen treated cells. Tissue expression signatures of intronic transcription were conserved in human and mouse, and intronic transcripts were found to interact with regulatory proteins. This work provides new and original contributions that support the postulated role of ncRNAs in the fine tunning of the human transcriptional program.
 
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Louro2006.pdf (10.51 Mbytes)
Fecha de Publicación
2007-03-20
 
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