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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2018.tde-12122018-114933
Documento
Autor
Nome completo
Thiago de Souza Freire
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2018
Orientador
Banca examinadora
Pinto, Nadja Cristhina de Souza (Presidente)
Meotti, Flavia Carla
Saffi, Jenifer
Soares Netto, Luis Eduardo
Título em português
Eixo XPC-P53-H202 e disfunção mitocondrial: qual é o fator central?
Palavras-chave em português
Disfunção mitocondrial
p53
Peróxido de hidrogênio
Sinalização redox
XPC
Resumo em português
A ausência de XPC, uma proteína canonicamente envolvida em reparo de DNA por excisão de nucleotídeos, está associada a vários fenótipos característicos de disfunção mitocondrial como o desequilíbrio entre os complexos da cadeia transportadora de elétrons (CTE), redução no consumo de oxigênio, maior produção de peróxido de hidrogênio, e maior sensibilidade a agentes que causam estresse mitocondrial. Contudo, uma descrição mecanística da relação entre deficiência de XPC e disfunção mitocondrial ainda não está bem estabelecida. Aqui mostramos que a deficiência de XPC está associada ao aumento na expressão do supressor de tumor p53. Essa alteração é acompanhada pelo aumento da expressão de diversas proteínas que participam em importantes funções mitocondriais. A inibição de p53 reverte a superexpressão de algumas dessas proteínas. O tratamento com o inibidor do Complexo III da CTE antimicina A induz aumento da expressão de p53 de forma mais acentuada na linhagem Xpc-/-, enquanto o tratamento com o antioxidante N-acetilcisteína diminue a produção basal de H2O2, expressão de p53 e sensibilidade aumentada ao tratamento com antimicina A. Em conjunto, nossos resultados suportam a hipótese de que o aumento da produção de H2O2 em células Xpc-/- tem um papel causal na regulação da expressão de p53 e na disfunção mitocondrial
Título em inglês
XPC-p53-H2O2 axis and mitochondrial disfunction: Which is the key player
Palavras-chave em inglês
Hydrogen peroxide
Mitochondrial disfunction
p53
Redox signaling
XPC
Resumo em inglês
Although XPC has been initially implicated in the nucleotide excision DNA repair pathway, its deficiency is associated with mitochondrial dysfunction, including unbalanced electron transport chain (ETC) activity, lower oxygen consumption, increased hydrogen peroxide production, and greater sensitivity to mitochondrial stress. However, a mechanistic understanding of the role of XPC in regulating mitochondrial function is still not well established. Here we show that XPC deficiency is associated with increased expression of the tumor suppressor p53, which is accompanied by increased expression of several proteins that participate in important mitochondrial functions. Inhibition of p53 reverses the overexpression of some of these proteins. In addition, treatment with the ETC inhibitor antimycin A induces p53 expression more robustly in the Xpc-/- cells, while treatment with the antioxidant N-acetylcysteine decreases basal H2O2 production, p53 expression and sensitivity to antimycin A treatment. Together, our results support a model in which increased H2O2 production in Xpc-/- causes upregulation of p53 expression and mitochondrial dysfunction
 
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Data de Publicação
2018-12-14
 
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