O principal controle do ciclo celular de mamíferos, que é dividido em G0/G1/S/G2/M, ocorre na transição G0→G1→S. Nesta tese mostramos que a proteína ciclina D1 desempenha um papel fundamental nos circuitos de transdução de sinais que regulam a transição G0→G1→S na linhagem Y-1 de células adrenocorticais de camundongo. Esta conclusão não é surpreendente, uma vez que, ao longo dos últimos anos, muitos laboratórios contribuíram para estabelecer a noção de que a atividade das diversas formas do complexo ciclina/CDK é essencial para a transição G0→G1→S, e também para outras etapas do ciclo celular. Em células Y-1, FGF-2 induz tardiamente (5-6h) a expressão do gene e da proteína ciclina D 1, através de um processo dependente de síntese de proteínas. Peptídeos hipofisários não identificados e vasopressina bloqueiam a indução de ciclina DI, antagonizando FGF-2. Por este mecanismo, vasopressina exerce um efeito anti-mitótico, bloqueando a transição G0→G1→S promovida por FGF-2. ACTH, que também exibe um forte efeito anti-mitótico sobre FGF-2 não afeta a indução de ciclina D1. A transfecção dupla de uma forma induzível de c-Myc (MycER) e constitutiva do cDNA de ciclina D1, em presença de ACTH mimetiza a ação mitogênica de FGF-2 em células Y-1 no estado G0. Estes resultados mostram que, em células adrenocorticais, c-Fos, c-Jun, c-Myc e ciclina D1 agem de forma independente e complementar, sendo necessários para a transição G0→G1→S do ciclo celular.

The main control of mammalian cell cycle, which is divided in G0/G1/S/G2/M, occurs in G0→G1→S transition. In this work we show that cyclin D1 protein plays a key role in signal transduction circuits underlying the G0→G1→S transition of mouse Y-1 adrenocortical cell line. This conclusion is not surprising, once in the last years, many laboratories have contributed to establish the notion that the activity of the distinct forms of cyclin/CDK complexes is essential for the G0→G1→S transition, and also for other phases transition of cell cycle. In Y-1 cells, FGF-2 causes a delayed (5-6h) induction of cyclin D1 gene and protein, through a process dependent on protein synthesis. Hypophisary peptides, not identified, as well as vasopressin, block cyclin D1 induction, antagonizing FGF-2. By this mechanism, vasopressin exert an antimitotic effect, blocking G0→G1→S transition promoted by FGF-2. ACTH, which also exhibit a strong anti-mitotic effect upon FGF-2, does not affect cyclin D1 induction. Double transfection of inducible c-Myc (MycER) and constitutive cyclin D1 cDNA, in the presence of ACTH, mimics the mitogenic action of FGF-2 in G0 Y-1 cells. Altogether, these results show that, in adrenocortical cells, c-Fos, c-Jun, c-Myc and cyclin D1 act in an independent and complementary manner, being necessary for the G0→G1→S transition of cell cycle.