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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2016.tde-24062016-110315
Documento
Autor
Nome completo
Katiana de Sales Junes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2005
Orientador
Banca examinadora
Villa, Luisa Lina (Presidente)
Dias Neto, Emmanuel
Durigon, Edison Luiz
Eluf Neto, Jose
Goldberg, Anna Carla Renata Krepel
Título em português
Variabilidade intratípica de HPV 16 em relação à origem étnica e HLA de uma população de alto risco para o câncer do colo do útero
Palavras-chave em português
Biologia molecular
Colo uterino
Etnia
HLA
HPV
Neoplasias do colo uterino
Resumo em português
A infecção por papilomavirus é a principal causa de desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC) e câncer do colo do útero (CCU). Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a persistência do genoma viral encontra-se associado a variantes moleculares específicas de papilomavirus humano (HPV) de alto risco. As moléculas HLA de classe II têm um importante papel na resposta imune. Associações entre HLA e CCU ou infecção por HPV tem sido demonstrado em diferentes populações. O nosso objetivo foi verificar se a variabilidade de HLA-DRB1 e DQB1 estavam associada ao CCU e NIC III em mulheres de Belém, uma população formada pelos 3 principais grupos étnicos humanos e uma área de alto risco para o CCU no Norte do Brasil. Foi investigada a existência de diferenças na distribuição de alelos HLA entre mulheres com CCU e NIC III portadoras de diferentes variantes de HPV-16 e mulheres citologicamente normais. Os genes HLA DQB1 e DRB1 foram tipados pelo método de PCR-SSO em 95 casos e 287 controles de mulheres com citologia normal atendidas em um centro de prevenção do colo do útero na mesma cidade. As variantes de HPV-16 foram tipadas por sequenciamento de um fragmento da região controladora do genoma viral (LCR). O polimorfismo na posição 350 do gene E6 foi tipado baseado em um protocolo de hibridização em pontos, para identificar a alteração na posição 350T→G. A magnitude das associações foi estimada por odds ratio (OR) e os respectivos intervalos de confiança (IC), ajustados para potenciais fatores de confusão. Uma associação positiva foi observada entre CCU e os haplótipos DRB1* 150 l-DQB1*0602, DRB1*04-DQB1*0301 e DRB1*1602-DQB1*0301. Ao contrário, DRB1*01-DQB1*0501 mostrou um efeito protetor. Os alelos DRB1*0804, DQB1*0402 apresentaram efeito protetor contra positividade por HPV. O alelo DQB1*0502 e o grupo DRB1*15 foram positivamente associados. Os nossos resultados mostram que as associações positivas de DRB1*1501 e DRB1*1602 podem ser atribuídas a variantes asiático-americanas quando comparado a variantes européias. O risco conferido a DRB1*1501 foi encontrado associado tanto a variantes E6350G quanto a variantes E6350T, entretanto, o maior efeito foi devido às variantes E6250T. A associação positiva de DRB1*1602 foi significativa somente no grupo de mulheres positivas para E6350G. Estes resultados estão de acordo com a composição étnica da população estudada bem como um maior potencial oncogênico de certas variantes. Nossos dados sugerem que a contribuição dos alelos HLA na susceptibilidade genética ao CCU difere de acordo com a distribuição das variantes de HPV em uma dada região geográfica ou grupo étnico.
Título em inglês
Intratypical variability HPV-16 in relation to ethnic origin and HLA of a population at high risk for cervical cancer
Palavras-chave em inglês
Cervical neoplasms
Cervical uterine
Ethnicity
HLA
HPV
Molecular biology
Resumo em inglês
Papillomavirus infection is the major cause for the development of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and invasive cervical cancer (ICC) in humano Epidemiological studies have demonstrated that persistence of the viral genome and development of cervical cancer are associated with specific molecular variants of high-risk human Papillomavirus (HPV). Human leukocyte antigen (HLA) molecules play a role in immune response and associations between HLA and IeC or HPV infections have been reported in several populations. We aimed to verify if HLA-DRB1 and DQB1 variability is related to ICC and CIN III in women from Belem, a population formed by the three main human ethnic groups and a high-risk area for this disease in Northem Brazil. We also investigated if there are differences in the HLA class II alleles distribution between women with ICC and CIN III that harbor different HPV-16 variants and women without cancer. HLA DRB1 and DQB1 were typed by PCR-SSO based methods in 95 ICC cases and 287 controls consisting of normal cytology from women attending cervical cancer screening programs in the same city. HPV-16 variants were typed by sequencing a PCR-amplified fragment of long control region (LCR) of the viral genome. The E6350 polymorphism was typed on the basis of a dot blot protocol targeting a specific nucleotide alteration in the position 350T→G of the E6 gene. The magnitude of associations was estimated by odds ratio (OR) and the respective 95% confidence interval (CI), adjusted for potential confounder factors. A positive association was found between ICC cases and DRB1*150 l-DQB1*0602, DRB1*04-DQB1*0301 and DRB1*1602-DQB1*0301 haplotypes. Conversely, DRB1*01-DQB1*05 showed a protective effect. DRB1*0804, DQB1*0402 showed negative association against HPV infection. DQB1*0502 and DRB1*15 were positively associated with HPV infection. Our study showed that positive association of DRB1*1501 and DRB1*1602 alleles may be attributed to AsianAmerican then European variants. Furthermore, the DRB1*1501 was found associated with both women carrying E6350G or E350T, however, a higher effect was observed for E6350T variants carriers. The positive association of DRB1*1602 was significant for women harboring E6350G then E6350T variants. These data are in agreement with ethnical component of the studied population as well as a higher oncogenic potential of certain HPV variants. Our results also suggest that the contribution of HLA class II alieles to the genetic susceptibility to ICC differs depending on the HPV-16 variants distribution in a given geographic and ethnic group.
 
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Data de Publicação
2016-06-24
 
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