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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.46.2017.tde-30112016-100636
Documento
Autor
Nome completo
Mirian Galliote Morale
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2016
Orientador
Banca examinadora
Villa, Luisa Lina (Presidente)
Costa, Erico Tosoni
Ferreira, Luis Carlos de Souza
Silva, Eloiza Helena Tajara da
Sogayar, Mari Cleide
Título em português
Efeito da infecção por HPV nas vias de sinalização por toll like receptors
Palavras-chave em português
Expressão e supressão de genes
HPV
Imunidade inata
Oncoproteínas
TLR
Resumo em português
As oncoproteínas E6 e E7 do Papilomavírus Humano (HPV) estão envolvidas na desregulação do sistema imune inato, provocando alterações na expressão dos receptores do tipo Toll (TLR). Considerando-se a função da via de sinalização iniciada por TLR, haveria uma vantagem para o vírus capaz de manipular a resposta desta via de modo que possa persistir nas células sem ser detectado pelo sistema imune ou ainda modulando essa resposta e criando um ambiente mais propício à manutenção da infecção. No entanto, muitos dos mecanismos que levam à eliminação da infecção ou persistência do HPV ainda são pouco conhecidos. O objetivo principal desse trabalho é investigar o papel das vias de TLR no processo de carcinogênese mediado por HPV. Inicialmente, foi analisada a expressão de genes da via de TLR em linhagens de tumores cervicais e em células expressando as oncoproteínas virais. Foram identificados vários genes diferencialmente expressos entre linhagens de células tumorais e queratinócitos normais, incluindo moléculas adaptadoras da via de TLR e genes associados à via da MAP quinase, ativação de NFkappaB e resposta imune antiviral. Cerca de 90% destes genes foram regulados negativamente. Entre eles, destacamos HMGB1, que apesar de possuir menos RNAm nas células tumorais possui um nível proteico muito maior, além de ter-se mostrado de grande importância para a viabilidade e proliferação das células tumorais, conforme demonstrado através de experimentos de supressão gênica. Em conjunto, os nossos dados indicam que E6 e E7 de HPVs de alto risco inibem proteínas da via de sinalização de TLR
Título em inglês
Effects of HPV infection on TLR signaling pathway
Palavras-chave em inglês
Gene expression
HPV
Innate immunity
Oncoproteins
Silencing
TLR pathway
Resumo em inglês
Previous studies have shown that E6 and E7 HPV oncoproteins are involved in innate immune system dysregulation, causing alterations on Toll-like receptors (TLR) expression. Considering TLR pathway function, it would be advantageous for a virus to manipulate the response of this pathway so it can persist in cells without being detected by the immune system or to modulate this response to create a better environment for persistence of infection. However, many of the mechanisms leading to HPV infection clearance or persistence are still unknown and matter of active investigation. We analyzed in cervical cancer cell lines expression of genes from TLR pathway; several were differentially expressed between tumor cells lines and normal keratinocytes, including TLR adaptors molecules and genes associated with MAP kinase pathway, NFkappaB activation and antiviral immune response. About 90% of these genes were down regulated. Among them, we selected HMGB1 for further characterization due to its interference with tumor cell viability and proliferation. Altogether, our data indicate that high risk HPV E6 and E7 can inhibit TLR signaling pathway
 
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Data de Publicação
2017-02-02
 
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