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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2011.tde-27022012-094417
Document
Auteur
Nom complet
Alessandra Costa Barreto
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2011
Directeur
Jury
Lopes, Antonio Augusto Barbosa (Président)
Catani, Liane Hulle
Chagas, Antonio Carlos Palandri
Giuliano, Isabela de Carlos Back
Silva, Célia Maria Camelo
Titre en portugais
Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de inflamação em portadores de hipertensão arterial pulmonar: implicações terapêuticas e prognósticas
Mots-clés en portugais
Cardiopatias congênitas
Disfunção microvascular
Fator de von Willebrand
Hipertensão pulmonar
Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases
Selectina-P
Resumé en portugais
A disfunção microvascular, envolvendo células endoteliais, plaquetas e leucócitos, está presente na hipertensão arterial pulmonar (HAP), associando-se a risco aumentado de trombose e menor sobrevida. Estudos sobre disfunção microvascular são escassos em outras formas da doença que não a idiopática. Os objetivos do estudo foram: caracterizar a disfunção microvascular em diferentes formas de HAP através da dosagem de marcadores bioquímicos, avaliando possíveis correlações com índices de gravidade; investigar os efeitos da administração de rosuvastatina em níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular nesses pacientes; e investigar possível associação entre o nível plasmático dos marcadores e prognóstico. Foram incluídos sessenta pacientes: 14 com HAP idiopática ou hereditária, e 46 com HAP associada a cardiopatia congênita (HAPCCg) sem hipoxemia (N=18) ou com hipoxemia (N=28), com idades entre 13 e 60 anos. Foram dosados os níveis plasmáticos circulantes do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), ativador tecidual do plasminogênio (t-PA); inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), fator de necrose tumoral (TNF-), proteína C reativa (PCR), selectina-P; interleucina-6 (IL-6); e interleucina-10 (IL -10), na condição basal e após 30, 60 e 180 dias de tratamento, por método imunoenzimático. Após randomização, administrouse placebo (N=30) ou dose única oral diária (10mg) de rosuvastatina (N=30), por seis meses. Dados demográficos e funcionais como idade, distância caminhada em seis minutos, saturação periférica de oxigênio em repouso e após esforço, bem como hematócrito, também foram registrados. Pacientes com HAPCCg foram acompanhados por um período de 0,7 a 4,0 anos (mediana de 3,6 anos). Na condição basal, excetuando-se TNF- e PCR, todas as proteínas apresentaram-se significantemente elevadas em relação aos controles (p<0,001), havendo correlação com índices de gravidade clínica. No estudo com rosuvastatina, houve redução significante nos níveis de selectina-P em relação ao placebo (p=0,037), ao longo do tratamento. Houve melhora na saturação periférica de oxigênio após seis minutos de caminhada, no grupo estatina, em pacientes com HAPCCg com hipoxemia, em relação ao placebo. Considerando-se o período de acompanhamento, em portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag (média de quatro determinações), acima do nível correspondente ao percentil 95 dos controles (139 U/d/L) associaram-se maior risco de morte (razão de risco 6,56, IC 95% 1,46 a 29,4, p=0.014), sem alteração após ajustamento para variáveis demográficas, funcionais e de tratamento, à análise multivariada. Assim, a disfunção microvascular está presente em indivíduos com HAP idiopática, hereditária ou associada a cardiopatias congênitas. Na HAP, o uso crônico de rosuvastatina em dose baixa associase à redução do nível circulante de selectina-P, e propicia aumento na saturação periférica de oxigênio ao final do exercício, em indivíduos com HAPCCg e hipoxemia. Em indivíduos portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag são indicativo de pior prognóstico
Titre en anglais
Markers of endothelial dysfunction and inflammatory mediators in pulmonary arterial hypertension: therapeutic and prognostic implications
Mots-clés en anglais
Congenital heart disease
Hydroxymethyl glutaryl CoA reductase inhibitors
Microvascular dysfunction
P-selectin
Pulmonary hypertension
Von Willebrand factor
Resumé en anglais
Microvascular dysfunction, involving endothelial cells, platelets and leukocytes, is present in pulmonary arterial hypertension (PAH), and is associated to higher risk to thrombotic complications and mortality. Most data about microvascular dysfunction in PAH do not include other forms of the disease beyond idiopathic PAH. The present study was planned to measure plasma levels microvascular dysfunction markers in two different forms of PAH, and investigate possible correlations with indices of severity of the disease; to investigate the effects of chronic rosuvastatin administration versus placebo on the circulating levels of these markers; and to investigate possible associations between levels of these parameters and prognosis. Sixty patients (aged 13 to 60 years) were included, 14 with idiopathic or hereditary PAH, and 46 with congenital heart disease-associated PAH (CHDPAH), in the absence (N=18) or presence (N=28) of hypoxemia. Plasma levels of von Willebrand factor antigen (vWF:Ag), tissue-plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-), reactive C protein (RCP), P-selectin, interleukin-6 (IL- 6), and interleukin-10 (IL-10) were measured before treatment and 30, 90, and 180 days on treatment using high-sensitivity enzyme-linked immunosorbent assay kits. Patients were randomly assigned to placebo (N=30) or a single oral dose of rosuvastatin (N=30), 10mg/day, for six months. Demographic and functional data such as age, six-minute walk distance, peripheral oxygen saturation at rest and at the end of the six-minute walk, as well as the hematocrit, were recorded. Patients with CHDPAH were followed-up for 0.7 to 4.0 years (median 3.6 years). At baseline, levels of all proteins (except TNF- and RCP) were significantly increased in patients versus controls (p<0,001), and correlated significantly with indices of severity of the disease. P-selectin level was lower in the rosuvastatin group compared with placebo throughout the treatment (p = 0.037). In hypoxemic CHDPAH patients, the peripheral oxygen saturation, at the end of the six-minute walk, was higher in the rosuvastatin group, compared with placebo. During the follow-up of patients with CHDPAH, an average vWF:Ag (mean of four determinations) above the level corresponding to the 95th percentile of controls (139 U/dL) was associated with a high risk of death (hazard ratio 6.56, 95% CI 1.46 to 29.4, p=0.014). This was not modified after adjustment for demographic, functional and treatment-related variables in multivariate analysis. In conclusion, microvascular dysfunction is present in individuals with idiopathic, hereditary and the congenital heart disease-associated PAH. The chronic use of low-dose rosuvastatin is associated to reduction of circulating levels of P-selectin. In patients with CHDPAH with hypoxemia, rosuvastatin also increases peripheral oxygen saturation during exercise. In CHDPAH patients, a sustained increase in plasma vWF:Ag is indicative of poor prognosis
 
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Date de Publication
2012-03-01
 
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