O eritema polimorfo é uma dermatose caracterizada por lesões simetricamente distribuídas do tipo máculas, pápulas, bolhas e lesões em alvo, que pode acometer a pele e/ou mucosas. O Eritema Polimorfo Recorrente é caracterizado pela recorrência dos surtos ao longo do tempo, com uma média de seis episódios por ano e duração média da doença de 6 a 10 anos. A fisiopatologia da doença ainda não é completamente compreendida. Estima-se que mais de 60% dos casos sejam causados por infecção pelo vírus do herpes simples e há evidências de que o eritema polimorfo recorrente seja um tipo de reação de hipersensibilidade tardia. Do ponto de vista clínico, o curso prolongado e com recidivas do Eritema Polimorfo Recorrente são um desafio terapêutico para o controle da doença. As células dendríticas plasmocitoides (pDCs) fazem parte da família das células dendríticas e detectam as infecções virais através do reconhecimento dos ácidos nucleicos virais, constituindo importantes mediadoras da imunidade antiviral. O interferon tipo I derivado dessas células, além de inibir diretamente a infecção viral, também ativa as funções antivirais de outros tipos celulares, como das células natural killer (NK), células dendríticas mieloides, linfócitos B e T, iniciando e orquestrando a imunidade antiviral inata e adaptativa. Assim sendo, alterações no recrutamento e/ou no funcionamento das pDCs poderiam elucidar a persistência da infecção herpética e a resposta inflamatória que resulta nas lesões de Eritema Polimorfo Recorrente. Neste trabalho descrevo projetos científicos desenvolvidos no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, realizados no período de 2015 a 2023, que tiveram os objetivos de propor um protocolo de tratamento para os pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente e de auxiliar na elucidação sobre a fisiopatologia da doença, através da avaliação da presença e da atividade in situ das células dendríticas plasmocitoides no Eritema Polimorfo Recorrente. Primeiramente, publicamos uma revisão sobre células dendríticas plasmocitoides na dermatologia. A atuação dessas células na conexão entre as imunidades inata e adaptativa e o fato de não estarem presentes na pele normal, mas sim infiltrarem a pele em diversas doenças dermatológicas - como infecções virais, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e neoplásicas - podem indicar sua participação na patogênese dessas dermatoses. Estudos futuros sobre a atuação das células dendríticas plasmocitoides na dermatologia poderão levar a novos alvos terapêuticos. Em seguida, publicamos o primeiro protocolo terapêutico de longo prazo para remissão do Eritema Polimorfo Recorrente. Nesse artigo, avaliamos as características clínicas e demográficas dos pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente diagnosticados entre janeiro de 2000 e dezembro de 2019. Dos 35 pacientes incluídos, 71,4% eram do sexo feminino, a idade média de início da doença foi de 35,7 anos e o seguimento médio foi de 7,58 anos. O local mais acometido foi a pele, em 91,4% dos pacientes. A sorologia para imunoglobulina G para o vírus do herpes simples foi positiva em 91,1% dos casos. O tratamento com aciclovir foi utilizado em 33 dos 35 pacientes, com remissão completa em 22 dos 33 após o primeiro curso terapêutico; 16 de 22 recidivaram e necessitaram de um segundo ciclo de aciclovir. Devido à resposta parcial ao aciclovir, o tratamento combinado com dapsona foi necessário em 9 dos 33 pacientes, e a talidomida foi utilizada como medicamento adjuvante em 4 dos 33, após efeitos adversos à dapsona. Após o primeiro ciclo de aciclovir (com ou sem terapia combinada) 19 dos 33 pacientes tiveram recidiva e receberam de 2 a 6 ciclos adicionais de tratamento. Nossos resultados sugeriram que o Eritema Polimorfo Recorrente é uma doença crônica e apresenta boa resposta ao aciclovir em monoterapia ou em terapia combinada com dapsona ou talidomida na maioria dos pacientes. Por fim, realizamos a avaliação in situ do perfil fenotípico e funcional das células dendríticas plasmocitoides na pele de pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente. Analisamos, através de técnica imuno-histoquímica, a expressão de receptor da cadeia alfa da interleucina-3 (CD123), Toll-like receptor 7 (TLR7), Toll-like receptor 9 (TLR9), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e proteína de resistência a myxovirus A (MxA) na pele de 19 pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente e de 9 controles saudáveis. Nossos resultados demonstraram - tanto na epiderme quanto na derme - que o grupo dos pacientes com Eritema Polimorfo Recorrente apresentou aumento da expressão in situ de CD123, redução da expressão de TLR9, TLR7, IL-6 e TNFa sem diferenças e MxA aumentada, em comparação com o grupo de controles saudáveis. Assim, demonstramos que as células dendríticas plasmocitoides estão presentes no Eritema Polimorfo Recorrente, mas com ativação reduzida através das vias TLR7 e TLR9, possivelmente afetando a produção inicial de interferon tipo I, beneficiando a persistência do vírus do herpes simples e a recorrência dos episódios de Eritema Polimorfo Recorrente. Esses achados apoiam estudos adicionais para esclarecer o papel das vias TLR7/TLR9 e das células dendríticas plasmocitoides como parte da fisiopatologia do Eritema Polimorfo Recorrente e para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos

Erythema Multiforme is a dermatosis characterized by symmetrically distributed macules, papules, blisters, and target lesions, affecting the skin and/or mucous membranes. Recurrent Erythema Multiforme is characterized by the recurrence of outbreaks over time, with an average of six episodes per year and a mean disease duration of 6 to 10 years. The pathophysiology of the disease is not completely understood. It is estimated that more than 60% of the cases are caused by herpes simplex virus infection and there is evidence that Recurrent Erythema Multiforme is a type of delayed hypersensitivity. Clinically, the prolonged and relapsing course of Recurrent Erythema Multiforme constitutes a therapeutic challenge for disease control. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are part of the dendritic cell family and detect viral infections through the recognition of viral nucleic acids, constituting important mediators of antiviral immunity. Type interferon derived from these cells, in addition to directly inhibiting viral infection, also activates the antiviral functions of other cell types, such as natural killer cells, myeloid dendritic cells, B and T lymphocytes, initiating and orchestrating innate and adaptive antiviral immunity. Therefore, changes in the recruitment and/or functioning of pDCs could elucidate the persistence of herpetic infection and the inflammatory response that results in Recurrent Erythema Multiforme lesions. In this paper, we describe scientific projects developed at the Department of Dermatology, Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, from 2015 to 2023, which had the objectives of proposing a treatment protocol for patients with Recurrent Erythema Multiforme and to advance in the elucidation of the diseases pathophysiology, through the evaluation of the in situ presence and activity of plasmacytoid dendritic cells in Recurrent Erythema Multiforme. First, we published a review on plasmacytoid dendritic cells in dermatology. The role of these cells in the connection between innate and adaptive immunity, and the fact that they are absent in normal skin but infiltrate the skin in various dermatological diseases - such as viral infections, inflammatory, autoimmune, and neoplastic diseases- may indicate their participation in the pathogenesis of several dermatosis. Future studies about the role of plasmacytoid dendritic cells in dermatology could lead to new therapeutic targets. We also published the first long-term treatment protocol for Recurrent Erythema Multiforme remission. In this article, we evaluated the clinical and demographic characteristics of Recurrent Erythema Multiforme patients, between January 2000 and December 2019. Thirty-five patients were included, 71.4% were female, the average disease onset age was 35.7 years, and the mean follow-up was 7.58 years. The most affected site was the skin, in 91.4% of patients. Herpes simplex virus immunoglobulin G serology was positive in 91.1% of cases. Acyclovir treatment was used in 33 of 35 patients, with complete remission achieved in 22 of 33 after the first therapeutic course; 16 of 22 relapsed and required a second acyclovir cycle. Due to partial response to acyclovir, combined treatment with dapsone was necessary in 9 of 33 patients, and thalidomide was an adjuvant drug in 4 of 33, after adverse effects to dapsone. After the first cycle of acyclovir (with or without combined therapy), 19 of 33 patients relapsed and received 2 to 6 additional treatment cycles. Our results suggested that Recurrent Erythema Multiforme is a chronic disease with a good response to acyclovir in monotherapy or in combined therapy with dapsone or thalidomide in most patients. Finally, we performed an in situ evaluation of the phenotypic and functional profile of plasmacytoid dendritic cells in the skin of patients with Recurrent Erythema Multiforme. We analyzed, through immunohistochemistry, the expression of interleukin-3 receptor alpha chain (CD123), Toll-like receptors (TLR)7 and 9, interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF)- and myxovirus resistance protein A (MxA) in the skin of 19 patients with Recurrent Erythema Multiforme and 9 healthy controls. Our results demonstrated - both in the epidermis and dermis - that the group of patients with Recurrent Erythema Multiforme presented increased in situ expression of CD123, reduced expression of TLR9, TLR7, IL-6 and TNF-a without differences and increased MxA, compared to the group of healthy controls. Thus, we demonstrated that plasmacytoid dendritic cells are present, but with reduced activation through TLR7/TLR9 pathway in Recurrent Erythema Multiforme, possibly affecting the initial production of type I interferon, benefiting herpes simplex virus persistency and Recurrent Erythema Multiforme outbreaks. These findings support further studies to clarify the role of TLR7/TLR9 pathway and pDCs functioning as part of Recurrent Erythema Multiforme pathophysiology and potential future therapeutic target development