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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-29012020-120644
Document
Author
Full name
Camila Fatima Biancardi Gavioli
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Nico, Marcello Menta Simonsen (President)
Alves, Venancio Avancini Ferreira
Sanches Junior, Jose Antonio
Souza, Elemir Macedo de
Title in Portuguese
Perfil clínico-patológico e estudo de antígenos leucocitários humanos (HLA) nos doentes com síndrome de Melkersson-Rosenthal
Keywords in Portuguese
Antígenos HLA
Cadeias HLADRB1
Doença de Crohn
Genes MHC classe I
Genes MHC classe II
Granulomatose orofacial
Perfil de saúde
Reação em cadeia da Polimerase
Síndrome de Melkersson-Rosenthal
Abstract in Portuguese
A Síndrome de Melkersson-Rosenthal é doença rara, de causa desconhecida, caracterizada pela tríade de edema persistente ou recorrente nos lábios e/ou facial, paralisia facial recorrente e língua plicada (fissurada). A fisiopatologia da síndrome permanece desconhecida, porém especula-se que possam estar envolvidos mecanismos genéticos, alergia alimentar, alergia a materiais dentários, infecções e relação com doença inflamatória intestinal, nenhum adequadamente comprovado. O objetivo desse estudo foi verificar as características clínico-epidemiológicas da síndrome de Melkersson-Rosenthal observadas nos doentes examinados no ambulatório de Estomatologia do Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, além de investigar possíveis fatores genéticos envolvidos por meio da determinação dos tipos de antígenos leucocitários humanos (HLA) apresentados pelos doentes. O estudo foi conduzido em duas etapas: na primeira etapa, foi realizado um estudo retrospectivo, com análise de prontuários e revisão dos exames histopatológicos realizados. Em seguida, foi executado um estudo caso-controle para comparação da frequência dos alelos da região HLA classe I e II em doentes portadores de síndrome de Melkersson-Rosenthal com um grupo controle saudável. A tipificação do HLA foi realizada com a metodologia de PCR-SSO (reação de polimerização em cadeia utilizando oligonucleotídeos de sequência específica). Foi utilizado o teste de qui-quadrado e realizada a "clusterização" dos resultados com o software R versão 3.4.3, com auxílio da função heatmap.2. Como resultados, foram encontrados 51 doentes com síndrome de Melkersson-Rosenthal, 26 mulheres (51%) e 25 homens (49%). A idade média na apresentação clínica foi de 35,69 anos. Edema orofacial estava presente em todos os casos, sendo o lábio superior a localização mais frequente (40/51, 78,4%). Paralisia facial e língua plicada ocorreram em 14/51 (27,45%) e 26/51 (50,98%) dos casos, respectivamente. A tríade completa de edema orofacial, paralisia facial e língua plicada foi encontrada em 10/51 (19,6%) dos casos. Os aspectos histopatológicos das lesões da cavidade oral biopsiadas variaram desde infiltrado linfocítico perivascular (16/47, 34%), esboços granulomatosos (24/47, 51%), até a presença de granulomas bem formados (7/47, 15%). Os tratamentos mais utilizados foram: infiltração intralesional de triancinolona, talidomida e dapsona. Os testes genéticos mostraram associação significativa com o HLA DRB1 * 11, (p < 0,0001, odds ratio [OR]: 4,009, 95% [IC]: 2,224-7,277); HLA A * 02 (p = 0,0269, OR: 1,79 [1,045-2,973]) e HLA DQB1 * 03 (p = 0,0177; OR: 1,829 [1,122-2,978]). Além disso, encontramos alguns HLAs com papel protetor contra a síndrome: HLA A*01 (p= 0,0046, OR: 0,097 [0,009-0,538]); HLA DRB1*04 (p=0,0274, OR:0,228 [0,053-0,844]); HLA DRB1*07 (p=0,0091, OR:0,183 [0,043-0,670]) e HLA DQB1*02 (p=0,0051, OR:0,312 [0,143-0,721]). Cinco doentes com síndrome de Melkersson-Rosenthal apresentaram associação com doença de Crohn. Esses doentes apresentaram perfil de HLA semelhante ao grupo total, sendo que em três desses cinco encontrou-se a presença do HLA DQB1 * 05, alelo associado à suscetibilidade à doença de Crohn em doentes caucasianos americanos. Logo, baseado nos estudos genéticos e considerando as duas doenças, sugerimos que se tratam de entidades distintas, mas que podem coexistir. Esse é o primeiro estudo genético da síndrome de Melkersson-Rosenthal realizado na América Latina
Title in English
Clinical-pathological profile and study of human leukocyte antigens (HLA) in patients with Melkersson-Rosenthal syndrome
Keywords in English
Crohn disease
Genes MHC Class I
Genes MHC Class II
Granulomatosis Orofacial
Health profile
HLA antigens
HLA-DRB1 chains
Melkersson-Rosenthal Syndrome
Polymerase chain reaction
Abstract in English
Melkersson-Rosenthal syndrome is a rare disease characterized by a triad of persistent or recurrent edema on the lips and/or face, recurrent facial paralysis and plicated (fissured) tongue. Causes proposed include genetic mechanisms, food allergy, allergies to dental materials, infections and a relationship with inflammatory bowel disease, nonetheless, none of them has been adequately proven. The objective of this study was to verify the clinical and epidemiological characteristics of Melkersson-Rosenthal syndrome observed in the patients examined at the oral diseases clinic of the Dermatology Department, Medical School - University of São Paulo, and to investigate possible genetic factors involved by determining the types of human leukocyte antigens (HLA) presented by patients. We conducted the study in two stages: in the first stage, we performed a retrospective study, with analysis of medical records and review of histopathological exams. Then, we proceeded with a case-control study to compare the frequency of class I and II HLA alleles in patients with Melkersson-Rosenthal syndrome with a healthy control group. The HLA typing was performed using the PCR-SSO methodology (polymerase chain reaction using specific sequence oligonucleotides). The chi-square test was used and the results were clustered with software version 3.4.3, using the heatmap.2 function. Fiftyone patients with Melkersson-Rosenthal syndrome were included, 26 women (51%) and 25 men (49%). The mean age at clinical presentation was 35.69 years. Orofacial edema was present in all cases, with the upper lip being the most frequent location (40/51, 78.4%). Facial paralysis and plicated tongue occurred in 14/51 (27.45%) and 26/51 (50.98%) of the cases, respectively. The complete triad of orofacial edema, facial paralysis and plicated tongue was present in 10/51 (19.6%) of the cases. Histopathological aspects of biopsied oral lesions varied from perivascular lymphocytic infiltrates (16/47, 34%), incipient granulomas (24/47, 51%) to the presence of well-formed granulomas (7/47, 15%). Treatments performed included intralesional triamcinolone, thalidomide and dapsone. Genetic tests showed a significant association with HLA DRB1 * 11, (p < 0.0001, odds ratio [OR]: 4.009, 95% [CI]: 2.224-7.277); HLA A * 02 (p = 0.0269, OR: 1.79 [1.045-2.973]) and HLA DQB1 * 03 (p = 0.0177, OR: 1.829 [1.122-2.978]). In addition, we found some HLAs with protective role against the syndrome: HLA A*01 (p= 0,0046, OR: 0,097 [0,009-0,538]); HLA DRB1*04 (p=0,0274, OR:0,228 [0,053-0,844]); HLA DRB1*07 (p=0,0091, OR:0,183 [0,043-0,670]) and HLA DQB1*02 (p=0,0051, OR:0,312 [0,143-0,721]). Five patients with Melkersson-Rosenthal syndrome presented with associated Crohn's disease. These patients presented an HLA profile similar to the total group, and in three of these five was found the presence of HLA DQB1 * 05, an allele associated with susceptibility to Crohn's disease in American Caucasian patients. Therefore, based on the genetic studies, we suggest that the two diseases are distinct entities, but may be associated. This is the first genetic study of Melkersson-Rosenthal syndrome in Latin America
 
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Publishing Date
2020-01-29
 
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